Электронная библиотека Веда
Цели библиотеки
Скачать бесплатно
Доставка литературы
Доставка диссертаций
Размещение литературы
Контактные данные
Я ищу:
Библиотечный каталог российских и украинских диссертаций

Вы находитесь:
Диссертационные работы России
Медицинские науки
Онкология

Диссертационная работа:

Перевощиков Александр Александрович. Клиническое значение экспрессии рецептора эпидермального фактора роста при раке молочной железы, яичников, толстой кишки и легкого : диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.00.14 / Перевощиков Александр Александрович; [Место защиты: ГУ "Российский онкологический научный центр РАМН"].- Москва, 2008.- 151 с.: ил.

смотреть содержание
смотреть введение
Содержание к работе:

Список сокращений 3

ВВЕДЕНИЕ 5

ГЛАВА 1. Значение рецептора эпидермального фактора роста в развитии опухолей и перспективы его использования в клинической онкологии (обзор литературы).

  1. Участие РЭФР в развитии и прогрессии различных злокачественных новообразований 8

  2. РЭФР - потенциальная мишень для противоопухолевого воздействия и результаты клинического использования новых лекарственных препаратов 14

  3. Влияние экспрессии РЭФР на прогноз и выживаемость больных раком молочной железы, колоректальным раком, НМРЛ и других опухолей..45

ГЛАВА 2. Материал и методы исследования 56

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ:

ГЛАВА 3. Клиническое значение экспрессии рецептора эпидермального

фактора роста при раке толстой кишки 66

ГЛАВА 4. Клиническое значение экспрессии рецептора эпидермального

фактора роста при раке яичников 80

ГЛАВА 5. Клиническое значение экспрессии рецептора эпидермального

фактора роста при раке молочной железы 93

ГЛАВА 6. Клиническое исследование гефитиниба (Иресса, ZD1839) в
комбинации с химиотерапией цисплатином и гемзаром в первой линии хи
миотерапии немелкоклеточного рака легкого 103

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 120

ВЫВОДЫ 129

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 132

з Список сокращений

РЭФР (c-erbB-1, HER-1, EGFR) - рецептор эпидермального фактора poc-

ЭФР - эпидермальный фактор роста

TGF-a - a-трансформирующий фактор роста

HB-EGF - связывающий гепарин эпидермальный фактор роста

c-erbB-1 (HER-1, EGFR, РЭФР), c-erbB-2 (HER-2/neu), c-erbB3 и c-erbB-4

- представители семейства рецепторов эпидермального фактора роста

АТФ - аденозин трифосфат

VEGF - сосудистый эндотелиальный фактор роста

bFGF - основной фактор роста фибробластов

AUC - площадь под фармакокинетической кривой

FOLFOX - режим химиотерапии с включением оксалиплатина и 5-

фторурацила с лейковорином

СРТ-11 - Иринотекан

5-ФУ - 5-фторурацил

IMC-225 - Цетуксимаб

ACT - аспартат аминотрансфераза

АЛТ - аланин аминотрансфераза

ЩФ - щелочная фосфатаза

NCI СТС - Стандартные критерии токсичности NCI

FDA - Food and Drug Administration

TNM (Tumor Nodus Metastasis) - Международная классификация

Злокачественных опухолей

РЭ - рецепторы эстрогена

РП - рецепторы прогестерона

НМРЛ — немелкоклеточный рак легкого

ПР — полная регрессия опухоли

ЧР - частичная регрессия опухоли

4 СТ — стабилизация болезни БРВ - безрецидивная выживаемость ОВ — общая выживаемость

Введение к работе:

Актуальность темы.

Современная химиотерапия основана на комбинированном применении целого ряда препаратов с различным механизмом действия на опухолевые клетки. Однако, в ряде случаев опухоли оказываются нечувствительными к проводимому лечению или становятся к нему резистентными. Это определяет актуальность активного поиска новых эффективных противоопухолевых препаратов, основанных на принципиально новых механизмах действия.

В последнее время одним из перспективных направлений научных и клинических исследований является изучение препаратов влияющих на процессы клеточной пролиферации, апоптоза, ангиогенеза и передачи митоген-ных сигналов в опухолевых клетках. Важную роль в регуляции пролиферации играют факторы роста - белки, продуцируемые опухолевой клеткой или окружающей ее стромой. Эти белки взаимодействуют с соответствующими рецепторами на мембранах клеток [1,2].

Одним из наиболее изученных является рецептор эпидермального фактора роста (РЭФР). РЭФР является продуктом одного из онкогенов семейства erb - c-erbB-1 (HER-1), в которое также входят: c-erbB-2 (HER-2/neu), c-erbB3 и с-егЬВ-4.

РЭФР связывает эпидермальный фактор роста (ЭФР), трансформирующие факторы роста (TGFa и TGF[3) и ряд других лигандов.

Показано, что гиперэкспрессия РЭФР тесно связана с процессами клеточной пролиферации и апоптоза, передачей митогенных сигналов в опухолевых клетках [28, 31].

К настоящему времени доказан факт гиперэкспрессии РЭФР во многих опухолях, однако частота гиперэкспрессии в разных исследованиях значительно варьирует при одних и тех же типах опухолей.

В ряде работ [37, 141-149] гиперэкспрессия РЭФР характеризуется как фактор негативного прогноза за счет снижения времени до прогрессирова-

ния, безрецидивной и общей выживаемости больных. Однако данные этих исследований во многом противоречивы и не всегда воспроизводимы [140].

Ряд проблем, связанных с клиническим значением определения РЭФР в опухоли остается неизученным. Среди них, клинические аспекты прогноза, эффективности химиотерапии и выживаемости больных в зависимости от уровня экспрессии РЭФР. Клинико-лабораторные сопоставления могут содействовать развитию методологии определения РЭФР в ткани опухоли и стандартизации критериев гиперэкспрессии.

РЭФР рассматривают в последние годы как один из перспективных мо-лекулярно-биологических опухолевых маркеров. В создании новых препаратов он является мишенью лекарственного воздействия, направленного на блокирование путей передачи митогенных сигналов в клетках. Накапливается опыт применения антител и малых молекул (ингибиторов тирозинкиназы рецептора) против РЭФР.

Актуальность исследования определяется важным значением экспрессии РЭФР в опухоли как фактора прогноза течения болезни и основой для разработки и применения новых лекарств.

Цель исследования - определить клиническую значимость гиперэкспрессии РЭФР при колоректальном раке, раке яичников и молочной железы, изучить ее корреляцию с эффективностью химиотерапии на примере рака яичников. Установить терапевтическую значимость подавления функции рецептора ингибитором тирозинкиназы при немелкоклеточном раке легкого.

Задачи исследования:

  1. Изучить экспрессию РЭФР при раке молочной железы, яичников, толстой кишки и сопоставить с клиническими данными и прогнозом течения болезни.

  2. Сравнить экспрессию РЭФР в первичной карциноме толстой кишки и ее метастазах.

3. Определить корреляцию экспрессии РЭФР с эффективностью
химиотерапии при раке яичников.

4. При применении ингибитора тирозинкиназы РЭФР - гефитиниба
(Пресса1 м) изучить эффективность и частоту побочных эффектов
химиотерапии первой линии диссеминированного немелкокле-
точного рака легкого.

Научная новизна и практическая значимость.

В исследовании выявлена негативная корреляция гиперэкспрессии РЭФР с прогнозом колоректального рака за счет снижения общей и безрецидивной выживаемости, а также более частой встречаемости гиперэкспрессии РЭФР у больных с метастазами в печень. Эти данные позволяют использовать определение гиперэкспрессии РЭФР в качестве прогностического фактора для планирования дальнейшего терапевтического лечения колоректального рака.

При колоректальном раке было установлено отсутствие корреляции между экспрессией РЭФР в первичной опухоли и метастазах в печени, в которых гиперэкспрессия встречалась значительно реже. Эти данные могут найти свое применение при планировании терапии ингибиторами РЭФР, так как подтверждают необходимость дополнительного определения наличия гиперэкспрессии РЭФР в метастатическом очаге.

В исследовании значения гиперэкспрессии РЭФР при серозном раке яичников III-IV стадий была показана не только отрицательная корреляция данного маркера с прогнозом (снижение общей выживаемости), но и связь гиперэкспрессии РЭФР с резистентностью к стандартной химиотерапии у данных больных за счет сокращения медианы времени до прогрессирования и более частой встречаемости гиперэкспрессии у больных резистентных к первой линии химиотерапии.

Таким образом, наличие гиперэкспрессии РЭФР у больных серозным раком яичников III-IV стадий может не только указывать на плохой прогноз, но и использоваться при планировании химиотерапии.

У больных операбельным раком молочной железы гиперэкспрессия РЭФР коррелировала с укорочением безрецидивной выжимаемости. Исходя из этого, оценка экспрессии РЭФР может использоваться для определения прогноза данного заболевания и при планировании адъювантного лечения.

Впервые в России была оценена эффективность и безопасность применения гефитиниба (Иресса) в комбинации со стандартной химиотерапией в первой линии лечения при немелкоклеточном раке легкого. В исследовании была продемонстрирована хорошая переносимость и умеренная эффективность гефитиниба (за счет повышения объективного противоопухолевого ответа и увеличения одногодичной выживаемости больных).

Полученные сведения об эффективности и безопасности применения гефитиниба (Иресса) при НМРЛ могут свидетельствовать о целесообразности назначения гефитиниба у больных НМРЛ и планировании дальнейших исследований ингибиторов тирозинкиназы РЭФР.

Подобные работы
Шишкин Александр Алексеевич
Изменения экспрессии факторов роста эндотелия сосудов VEGF-C и VEGF-D и их рецепторов в некоторых злокачественных новообразованиях человека
Шегай Петр Викторович
Диагностика и прогноз рака предстательной железы с использованием факторов роста и молекулярно-генетических маркеров
Завалишина Лариса Эдуардовна
Молекулярно-биологические факторы инвазивного роста и метастазирования рака при морфологическом исследовании
Грицаенко Евгений Викторович
Клиническое значение фактора роста эндотелия сосудов и компонентов системы активации плазминогена при раке эндометрия [Электронный ресурс]
Лобанова Юлия Сергеевна
Исследование молекулярного механизма развития и поддержания эстрогеннезависимого роста клеток рака молочной железы человека: роль сигнальных белков STAT3, PI3K и NF-kappa B
Голубченко Олег Владимирович
Клиническое значение исследования компонентов активации плазминогена в опухолях толстой кишки
Зейналова Пярвин Айдыновна
Экспрессия рецептора интерлейкина-6 при мантийноклеточных лимфомах
Антонеева Инна Ивановна
Экспрессия антигенов вируса папилломы человека, простого герпеса и фенотип рецепторов эстрогенов и прогестерона в малигнизированных эпителиальных опухолях яичников
Щербаков Александр Михайлович
Роль ангиогенного фактора VEGF, его рецепторов и антиапоптотических сигнальных белков Аkt и BCL-2 в развитии гормональной резистентности рака молочной железы
Зубова Светлана Геннадьевна
Экспрессия трансформирующего фактора роста бета и фактора некроза опухолей альфа в процессе ответа макрофага на активацию

© Научная электронная библиотека «Веда», 2003-2013.
info@lib.ua-ru.net