Электронная библиотека Веда
Цели библиотеки
Скачать бесплатно
Доставка литературы
Доставка диссертаций
Размещение литературы
Контактные данные
Я ищу:
Библиотечный каталог российских и украинских диссертаций

Вы находитесь:
Диссертационные работы России
Медицинские науки
Онкология

Диссертационная работа:

Моисеев Алексей Андреевич. Изучение фармакогенетических факторов, влияющих на эффективность и токсичность цисплатина при раке яичников. : диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.00.14 / Моисеев Алексей Андреевич; [Место защиты: ГУ "Российский онкологический научный центр РАМН"].- Москва, 2008.- 96 с.: ил.

смотреть содержание
смотреть введение
Содержание к работе:

ВВЕДЕНИЕ 4

Актуальность темы 4

Цель исследования . 7

Задачи исследования 7

Научно-практическая значимость 7

Объем и структура диссертации 8

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 9

1.1. ФАРМАКОГЕНЕТИКА И ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ 9

Дигидропиримидиндегидрогеназа 12

Тиопуринметилтрансфераза 13

Глюкуронилтрансфераза 13

Цитохром Р450 : 15

Р-гликопротеин и другие белки полирезистентности 16

1.2. ЦИСПЛАТИН: ФАРМАКОЛОГИЯ И ФАРМАКОГЕНЕТИКА 19

Транспорт через клеточную мембрану 20

Внутриклеточный метаболизм 21

Повреждение ДНК и индукция апоптоза 22

Устойчивость к цисплатину: фармакогенетическии анализ 24

1.3.ГЛУТАТИОН-8-ТРАНСФЕРАЗЫ 26

  1. БЕЛКИ РЕПАРАЦИИ ДНК 31

  2. ХИМИОТЕРАПИЯ РАКА ЯИЧНИКОВ В СВЕТЕ ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ 35

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 39

  1. Клиническая часть 39

  2. Генетическое тестирование 44

  3. Статистическая обработка 47

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Клинические данные 48

  1. Общая характеристика больных ; 48

  2. Побочные действия 50

  3. Эффективность химиотерапии 53

  4. Последующее лечение 58

  1. Данные генетического тестирования 60

  2. Корреляция клинических и генетических данных 63

  1. Результаты химиотерапии и полиморфизм генов глутатион-S-трансфераз 63

  2. Побочные действия и полиморфизм генов глутатион-Б-трансфераз 73

  3. Результаты химиотерапии и полиморфизм генов, кодирующих белки репарации ДНК 80

  4. Побочные действия и полиморфизм генов репарации ДНК. 86

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ 89

  1. Сравнительный анализ клинических результатов 89

  2. Полиморфизм генов глутатион-Б-трансфераз и результаты химиотерапии 93

  3. Полиморфизм генов репарации ДНК и результаты химиотерапии ..97

ЗАКЛЮЧЕНИЕ 99

ВЫВОДЫ 101

ЛИТЕРАТУРА 102

Введение к работе:

Актуальность темы

Успехи химиотерапии злокачественных новообразований относятся к наиболее выдающимся достижениям внутренней медицины последних 50 лет. С помощью цитостатиков появилась возможность излечивать опухоли яичка, хориокарциному, лимфомы и лейкозы, на многие годы продлевать жизнь при раке молочной железы и яичников. Одновременно изучалась молекулярная биология опухолей, синтезировались новые препараты, расширялся круг нозологий, подлежащих химиотерапии, разрабатывались новые схемы и подходы к лечению, а также методы поддерживающей терапии. Это бурное развитие сопровождалось неуклонным улучшением результатов химиотерапии: выживаемость увеличивалась, в то же время переносимость лечения, несмотря на усложнение схем, в целом даже улучшалась.

Однако тенденции последних нескольких лет заставляются задуматься о том, что эффективность химиотерапии постепенно выходит на плато: за редким исключением, новые препараты уже не дают существенного прироста выживаемости. В то же время кратно возрастает стоимость лечения, что сильно затрудняет широкое применение последних разработок на практике.

Основные усилия современной онкофармакологии сосредоточены на изучении молекулярно-генетических особенностей опухолевого роста и поиске препаратов, воздействующих на те или иные молекулярные «мишени». Благодаря такому подходу разработано практически все последнее поколение противоопухолевых средств. С этими препаратами связывались большие надежды — вплоть до полного излечения злокачественных новообразований. При ряде заболеваний с помощью новых препаратов действительно удалось принципиально улучшить результаты лечения (ритуксимаб при некоторых лимфомах, иматиниб при хроническом миелолейкозе и стромальных опухолях ЖКТ, трастузумаб при раке молочной железы с экспрессией HER2/neu). Однако в остальных случаях результаты использования этих препаратов оказались менее впечатляющими.

В результате все большую актуальность для современной химиотерапии приобретает индивидуальный подход к подбору препаратов и их доз, направленный на повышение эффективности и уменьшение токсичности имеющегося арсенала противоопухолевых средств. Поскольку традиционные прогностические факторы не позволяют предсказать, какие препараты окажутся эффективными у данного больного, выбор схем химиотерапии носит в известной мере эмпирический характер, что чревато развитием лекарственной устойчивости и нарастанием побочных эффектов, таких, как нейро- и миелотоксичность.

Расчеты показали, что до 95% индивидуальных различий в эффективности и токсичности цитостатиков могут быть генетически обусловленными. Изучением таких генетически запрограммированных различий в реакциях организма на лекарственные средства занимается фармакогенетика — дисциплина на стыке фармакологии и медицинской генетики, сложившаяся в 50-х годах и в последнее десятилетие переживающая бурное развитие.

Фармакогенетические исследования в химиотерапии уже дали первые практические результаты, относящиеся к таким препаратам, как меркаптопурин, иринотекан, а также фторурацил и его производные. Однако фармакогенетика препаратов платины изучена недостаточно — несмотря на многочисленные работы, опубликованные за последнее десятилетие, целостная картина пока не сформировалась (в отличие от упомянутых выше цитостатиков). Это связано со сложностью метаболизма и механизма действия цисплатина и его аналогов, что требует одновременного исследования многочисленных генов, а также с многообразием схем, в которые входят эти препараты, — что затрудняет подбор однородных групп больных. В то же время выявление прогностических факторов, позволяющих предсказать эффективность и токсичность препаратов платины, способно существенно улучшить результаты химиотерапии большинства солидных опухолей.

Производные платины — цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин — являются одними из наиболее активных цитостатиков и входят в схемы химиотерапии большинства злокачественных новообразований, прежде всего эпителиального происхождения: таких, как рак яичников, легкого, толстой кишки, опухоли головы и шеи. Однако наряду с высокой активностью эти препараты характеризуются значительной токсичностью, вызывая в первую очередь тошноту и рвоту, миело-, нейро- и нефротоксическое действие. И если тошнота и рвота достаточно успешно преодолеваются с помощью современных противорвотных препаратов, то другие осложнения в значительной мере ограничивают возможности химиотерапии, приводя к снижению дозы, а зачастую и отмене препарата. Как показывает клинический опыт, одни больные переносят стандартные дозы препаратов платины вполне удовлетворительно, для других же они оказываются слишком токсичными.

Представленная работа посвящена фармакогенетике цисплатина и направлена на поиск генетических маркеров эффективности и токсичности этого столь важного цитостатика. Предпосылкой для нее стал опыт отделения химиотерапии РОНЦ РАМН, указывающий на существенные этнические (то есть генетически обусловленные) различия в переносимости химиотерапии. В частности, проведенный нами сравнительный анализ результатов использования цисплатина при раке яичников у женщин славянского происхождения и якуток показал, что побочные эффекты у якуток возникали достоверно чаще, тогда как частота ремиссий была ниже.

Цель исследования

Поиск генетических маркеров, позволяющих предсказать эффективность и токсичность цисплатина при лечении рака яичников, с целью оптимизации результатов лечения путем индивидуального назначения химиотерапии на основе данных генетического тестирования.

Задачи исследования

  1. Изучить корреляцию полиморфизма генов глутатион-S-трансфераз (GSTA1, GSTM1, GSTM3, GSTP1 и GSTT1) с токсичностью и эффективностью цисплатина у больных раком яичников.

  2. Изучить корреляцию полиморфизма генов, кодирующих белки репарации ДНК (ERCC1, XRCC1, XPD) с токсичностью и эффективностью лечения в той же группе больных.

Научная новизна

Влияние полиморфизма генов, отвечающих за репарацию ДНК, на результаты химиотерапии при раке яичников практически не изучалось. Хотя значение полиморфизма генов глутатион-S-трансфераз для эффективности цисплатина уже исследовалось в ряде работ, однако все они были ретроспективными и имели ряд недостатков. Настоящее исследование является одной из немногих проспективных работ, посвященных фармакогенетике цисплатина, а также первой попыткой одновременно проанализировать столь обширный спектр полиморфизмов с потенциальным влиянием на результаты химиотерапии. Более того, это первое исследование, в котором систематически изучается связь полиморфизма указанных генов с различными побочными действиями химиотерапии (12 полиморфизмов для 8 генов).

Научно-практическая значимость работы

Настоящее исследование направлено на изучение генетического полиморфизма как фактора, способного в значительной мере обуславливать эффективность и токсичность цисплатина при раке яичников (в составе стандартной схемы CP: цисплатин 100 мг/м2 + циклофосфамид 600 мг/м2). Не ставя перед собой задачу выработать конкретные рекомендации для клинического применения, оно призвано очертить круг фармакогенетических маркеров (полиморфных локусов), определение которых могло бы в дальнейшем содействовать выработке индивидуального подхода к использованию цисплатина. На основании генетического анализа цисплатин не будет назначаться больным, у которых вероятность эффекта слишком низка, а также больным с повышенным риском тяжелых осложнений. В результате можно рассчитывать, что результаты лечения в оставшейся группе окажутся лучше при меньшем риске осложнений. В перспективе полученные данные могут быть перенесены на другие локализации злокачественных новообразований, где используется цисплатин. Кроме того, подобный подход может оказаться плодотворным в отношении других цитостатиков, что позволит осуществлять комплексный подход к выбору схемы химиотерапии на основе генетического тестирования.

Структура и объем работы

Подобные работы
Тамаева Залина Эриковна
Рецидивы рака яичника I - IIА стадий (факторы прогноза, лечение)
Синицина Марина Евгеньевна
Роль ультразвуковой томографии в предоперационном стадировании и оценке эффективности лечения рака яичников [Электронный ресурс]
Панаев Магомед Сефович
Оптимизация комбинированного лечения местнораспространенных форм рака яичников
Бирюкова Анна Александровна
Аутомиелохимиотерапия в лечении рецидивов рака яичников
Яценко Наталья Владимировна
Прогностические факторы в развитии рака яичников и способы обеспечения их физиологической полноценности после гистерэктомии при доброкачественных заболеваниях матки
Вакурова Елена Сергеевна
Лапароскопия в комплексной диагностике и оценке эффективности лечения рака яичников
Николаев Андрей Леонидович
Разработка рациональных подходов к внутриполостной ультразвуковой химиотерапии на модели рака яичников
Столоренко Виктория Викторовна
Комплексный мониторинг эффективности лечения распространенного рака яичников
Перевощиков Александр Александрович
Клиническое значение экспрессии рецептора эпидермального фактора роста при раке молочной железы, яичников, толстой кишки и легкого
Мехтиева Нигяр Исмайловна
Эффективность неоадъювантной терапии и факторы прогноза сарком мягких тканей конечностей II - III стадии

© Научная электронная библиотека «Веда», 2003-2013.
info@lib.ua-ru.net