Электронная библиотека Веда
Цели библиотеки
Скачать бесплатно
Доставка литературы
Доставка диссертаций
Размещение литературы
Контактные данные
Я ищу:
Библиотечный каталог российских и украинских диссертаций

Вы находитесь:
Диссертационные работы России
Медицинские науки
Нервные болезни

Диссертационная работа:

Хунтеев Герман Анатольевич. Значение показателей содержания в крови аутоантител к NR2A подтипу глутаматного рецептора, глутамата и гомоцистеина для диагностики хронических нарушений мозгового кровообращения : диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.00.13 / Хунтеев Герман Анатольевич; [Место защиты: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургский государственный медицинский университет].- Санкт-Петербург, 2004.- 109 с.: ил.

смотреть содержание
смотреть введение
Содержание к работе:

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 14

  1. Основные концепции в ангионеврологии 14

  2. Современные представления о церебральной ишемии 17 1.2.1. Основные патобиохимические события, происходящие в

ишемизированной мозговой ткани 22

1.3. Нейротоксичность, вызванная возбуждающими
аминокислотами при нарушениях мозгового кровообращения 25

1.3.1. Быстрые реакции глутамат — кальциевого каскада при
ишемии 31

  1. Гомоцистеин как показатель тромботических и тромбоэмболических процессов при нарушениях мозгового кровообращения 34

  2. Антитела к нейрорецепторам глутамата как свидетели неврологических расстройств 39

1.5.1. Диагностика заболеваний нервной системы по показателю
уровня аутоантител к глутаматным рецепторам 47

ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СОБСТВЕННЫХ
НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДИК ИССЛЕДОВАНИЯ 51

  1. Характеристика больных с хроническим нарушением мозгового кровообращения атеросклеротического генеза 51

  2. Методики клинического обследования больных с ХСМН 54

  3. Дополнительные методики верификации диагноза ХСМН 59

  4. Характеристика группы здоровых лиц 59

  1. Методика определения уровня аутоантител к NMDA рецепторам

  2. Методика определения уровня содержания глутамата и гомоцистеина 61

2.7. Статистические методы анализа результатов исследования 63
ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА И ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ

КРИТЕРИИ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ СТАДИЙ РАЗВИТИЯ
ДИСЦИРКУЛЯТОРНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ 64

  1. Характеристика и диагностические критерии клинических проявлений стадии ранних клинических форм нарушения мозгового кровообращения 64

  2. Характеристика и диагностические критерии клинических проявлений дисциркуляторной энцефалопатии II стадии 65

  3. Характеристика и диагностические критерии клинических проявлений дисциркуляторной энцефалопатии III стадии 68

ГЛАВА 4. ПОКАЗАТЕЛИ УРОВНЯ АУТОАНТИТЕЛ В
СЫВОРОТКЕ КРОВИ ЗДОРОВЫХ ЛИЦ И БОЛЬНЫХ ХСМН 70

  1. Показатели уровня аутоантител к NR2A подтипу глутаматных рецепторов в крови здоровых лиц 70

  2. Показатели уровня аутоантител к NR2A подтипу глутаматных рецепторов в крови больных с ранними клиническими формами ХСМН 70

  3. Показатели уровня аутоантител к NR2A подтипу глутаматных рецепторов в крови больных дисциркуляторной энцефалопатии II стадии 71

  4. УАА в подгруппе больных в стадии компенсации (ДЭ II А) 72

  5. УАА в подгруппе больных в стадии декомпенсации (ДЭ ПБ) 73 4.4. Показатели уровня аутоантител к NR2A подтипу глутаматных

рецепторов в крови больных ДЭ III стадии 74

  1. Показатели уровня аутоантител к NR2A подтипу глутаматных рецепторов в крови больных ДЭ ША стадии 75

  2. Показатели уровня аутоантител к NR2A подтипу глутаматных рецепторов в крови больных ДЭ ПЕБ стадии 76

ГЛАВА 5 ПОКАЗАТЕЛИ СОДЕРЖАНИЯ ГЛУТАМАТА И
ГОМОЦИСТЕИНА В ПЛАЗМЕ КРОВИ ЗДОРОВЫХ ЛИЦ И
БОЛЬНЫХ ХСМН 77

  1. Показатели уровня глутамата и гомоцистеина в плазме крови здоровых лиц. 77

  2. Показатели уровня глутамата и гомоцистеина в плазме крови больных группы ранних клинических форм ХСМН. 77

  3. Показатели уровня глутамата и гомоцистеина в плазме крови больных группы ДЭ II стадии 78

5.3.1. Показатели уровня глутамата и гомоцистеина в плазме

крови больных подгруппы ДЭ ПА стадии 78

5.3.2. Показатели уровня глутамата и гомоцистеина в плазме

крови больных подгруппы ДЭ ПБ стадии 80

5.4. Показатели уровня глутамата и гомоцистеина в плазме крови
больных группы ДЭ III стадии 81

ГЛАВА 6 СОПОСТАВЛЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СОВМЕСТНО
ГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ СОДЕРЖАНИЯ ГЛУТАМАТА, ГОМОЦИСТЕИ-
НА И ААТ К NR2A ФРАГМЕНТУ ГЛУТАМАТНОГО РЕЦЕПТОРА С
ДАННЫМИ КЛИНИЧЕСКИХ И ДОПОЛНИТЕЛЬНЫХ МЕТОДОВ
ИССЛЕДОВАНИЯ 83

6.1. Клинические проявления и биохимические показатели
нейротоксичности у больных с ранними клиническими формами

ХСМН 83

6.2. Клинические проявления и биохимические показатели
нейротоксичности у больных с дисциркуляторной энцефалопатией Пет 85

  1. Клинические проявления и биохимические показатели нейротоксичности у больных с ДЭ ПА стадии 86

  2. Клинические проявления и биохимические показатели нейротоксичности у больных с ДЭ ПБ стадии 87

6.3. Клинические проявления и биохимические показатели
нейротоксичности у больных с ДЭ III стадии 90

  1. Клинические проявления и биохимические показатели нейротоксичности у больных с ДЭ ША стадии 90

  2. Клинические проявления и биохимические показатели нейротоксичности у больных с ДЭ ІІІБ стадии 92 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 95 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 105 ВЫВОДЫ 107 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 109 БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК 110

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ААТ - аутоантитела

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АДФ - аденозиндифосфат

АТФ - аденозинтрифосфат

ГАМК - у-аминомасляная кислота

ГМБ — глутаматсвязывающий мембранный белок

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДЭ - дисциркуляторная энцефалопатия

КТ - компьютерная томография

ЛСК - линейная скорость кровотока

МРТ - магнитно-резонансная томография

ОБМ - основной белок миелина

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ПК-С - протеинкиназа С

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография

РЭГ - реоэнцефалография

СРО - свободнорадикальное окисление

ТИА - транзиторная ишемическая атака

УАА - уровень аутоантител

УЗДГ - ультразвуковая допплерография

ХСМН - хроническая сосудистая мозговая недостаточность

7 ЦНС - центральная нервная система

ЦСЖ - цереброспинальная жидкость

ЧМТ - черепно-мозговая травма

ЭЭГ - электроэнцефалография

AMP - аденозинмонофосфат

АМРА - а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовая кислота

cGMP - циклический гуанозинмонофосфат

СОХ-2 - циклооксигеназа-2

CoQ - кофермент Q

DAG — диацилглицерол

ELISA - стандартный твердофазный иммуноферментный анализ

GAP — фосфопротеины, связанные с ростом

GDNF - фактор роста, выделенный из клеток глии

Glu — глутамат

GluRs — глутаматные рецепторы

GFAP - глиальный фибриллярный белок

GTP - гуанозинтрифосфат

Нсу - гомоцистеин

NOS - нитрооксидсинтаза

NAD/NADU - никотинамидадениндинуклеотид

NADP - никотинамиддинуклеотид фосфат

NMDA - Ы-метил-Б-аспартат

NOS - NO-синтаза

PLC - фосфолипаза С

Введение к работе:

Проблемы ангионеврологии входят в число лидирующих и приоритетных как по своей медико-социальной социальной значимости, так и по интенсивности проводимых исследований, посвященных данной проблеме во всем мире (Верещагин Н.В. и др., 1988, 1990; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 1992, 1993, 2001; Виленский B.C., Аносов Н.Н., 1995; Barnett H.J., et al., 1986 и др.).

В последние десятилетия достигнут заметный успех в раскрытии и понимании механизмов церебральной ишемии, благодаря появлению новых технологий и методов нейро- и ангиовизуализации, дистанционных методов прижизненного изучения морфологической структуры нервной ткани (КТ, МРТ), ее метаболизма (ПЭТ). Появились и активно разрабатываются новые концепции ангионеврологии — теория гетерогенности ишемического инсульта, факторы риска и антириска, гемодинамический резерв мозга, ишемическая полутень (пенумбра), понятие терапевтического окна. Наиболее перспективными направлениями являются первичная профилактика ишемических повреждений мозга, определение факторов риска и антириска, выявление инициальных проявлений болезни, изучение тонких биохимических процессов, происходящих в ишемизированной мозговой ткани.

Исследования, проводимые в последние десятилетия, постоянно расширяют представления о метаболических аспектах церебральной ишемии. Установлено, что при ней запускается целый каскад биохимических, генетических, иммунологических процессов, которые в конечном итоге приводят к гибели нервной клетки.

В современной теории «эксайтотоксичности» особую роль в запуске механизмов клеточного повреждения при ишемии придают возбуждающим

9 нейротрансмиттерам - в первую очередь глутамату. Было установлено, что его

уровень в ЦСЖ лавинообразно нарастает уже в первые 6 ч после острой

ишемии. Чрезмерное высвобождение глутамата и его аккумуляция вызывает

нейрональный отек и клеточную смерть; в некоторых экспериментах показано,

что аноксия увеличивает высвобождение глутамата и накопление его в

повышенных количествах в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) во время

ишемии (Bernbaumer L. et al., 1994; Koura S.S. et al., 1998; Yamamoto T. et al.,

1999; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001). Удаление глутамата из синаптической

щели или блокада глутаматных рецепторов предотвращает повреждение

нейрона (Rothman S.M. and Onley J.W., 1986; Simon R.P., 1984; Menniti F.S., et

al., 2000). Важная роль в реализации эксайтотоксичности глутамата

принадлежит его рецепторам, в особенности NMDA типа (Rothman S.M., Olney

J.W., 1986, 1987; Siesjo В.К., 1992; Verheul H.B., 1994; Dambinova S.A., 1989;

Dambinova S.A. et al., 1997, 1998, 2000). В условиях ишемии происходит гибель

нервных клеток, сопровождающаяся распадом рецепторного белкового

комплекса. В недавних исследованиях обнаружено, что кровь пациентов с

заболеваниями ЦНС имеет аутоиммунные свойства к продуктам деградации

нервных клеток (Vincent A. et al., 1999). Аутоантитела (ААТ) к некоторым

мозговым антигенам обнаружены в крови человека и экспериментальных

животных при различных заболеваниях ЦНС (Mihailovic L.J. and Jankovic B.D.,

1991; Dambinova S.A., 1989, 1997, 1998). Для прижизненного исследования

нарушения глутаматергической нейрорецепции является важным разработка

метода определения в периферической крови ААТ к глутаматным рецепторам,

повреждающимся при различных заболеваниях ЦНС, в т. ч. и при ишемических

процессах (Дамбинова С.А., 1983, 1989).

10 В настоящее время в лабораторной диагностике церебральной ишемии

многообещающим показателем является гомоцистеин, являющийся

сульфированным аналогом аспартата. Рассматривается его роль как

потенциального нейротрансмиттера, активирующего глутаматные рецепторы

(Thompson G.A. and Kilpatrik I.C., 1996). Выявлена положительная зависимость

между мозговым инсультом и концентрацией гомоцистеина у людей с

отсутствием ранее выявленных сердечно-сосудистых заболеваний (Perry I.J. et

al., 1995). Также было показано, что гомоцистеин в повышенных

концентрациях обладает токсическим действием на эндотелий и ускоряет

развитие атеросклероза (Robinson К. et al, 1998).

Все это обуславливает важность разработки новых лабораторных подходов в диагностике ишемического поражения мозга, основанных на совместном определении уровня аутоантител (УАА) к глутаматным рецепторам NMDA типа, гомоцистеина и глутамата в крови пациента.

Цель исследования: улучшить раннюю диагностику хронических нарушений мозгового кровообращения путем оценки показателей содержания в крови аутоантител к NR2A подтипу глутаматного рецептора, глутамата и гомоцистеина.

Задачи исследования:

  1. Изучить особенности клинической картины хронических нарушений мозгового кровообращения;

  2. Определить уровень возбуждающего нейротрансмиттера глутамата и гомоцистеина у больных с хроническими нарушениями мозгового кровообращения и у здоровых лиц;

3. Изучить уровень аутоантител к NR2A подтипу глутаматных

рецепторов в группах больных хроническими нарушениями мозгового кровообращения (ХНМК) различной степени выраженности и у здоровых лиц;

  1. Сопоставить полученные биохимические показатели в группах больных ХНМК с данными клинических и дополнительных методов исследования;

  2. Оценить динамику полученных биохимических показателей при лечении больных ХНМК для выяснения их диагностической значимости.

Научная новизна

Впервые на основании комплексного изучения клиники и биохимических параметров показана вовлеченность аутоантител к NR2A подтипу глутаматных рецепторов, глутамата и гомоцистеина в процессы нейротоксичности при хронической церебральной ишемии.

Определена прогностическая значимость уровня содержания ААТ к NR2A подтипу глутаматных рецепторов при дисциркуляторной энцефалопатии Пет.

Впервые выявлено снижение показателей содержания аутоантител к NR2A подтипу глутаматных рецепторов при улучшении клинической картины заболевания в процессе лечения.

Установлено отсутствие прямой связи между уровнем содержания гомоцистеина в крови и стадией дисциркуляторной энцефалопатии.

Выявлены нарушения метаболизма глутамата в крови больных ДЭ II и ДЭ III ст.

12 Научно-практическая ценность

Результаты проведенных исследований позволяют улучшить диагностику

хронических нарушений мозгового кровообращения, в частности, при

использовании совместного определения уровня содержания аутоантител к

NR2A подтипу глутаматных рецепторов, возбуждающего нейротрансмиттера

глутамата и гомоцистеина. Состояние этих показателей позволяет прижизненно

определить степень поражения нервной ткани при хронической ишемии.

Простота и малые затраты на проведение таких анализов способствуют их

широкому внедрению с целью выделения групп риска развития острой

церебральной ишемии у больных с хронической недостаточностью мозгового

кровообращения в поликлинических условиях. Дальнейшее развитие этих

исследований позволяет выработать более эффективную стратегию

нейропротекции при церебральной ишемии.

Внедрение в практику

Результаты проведенных исследований используются в работе кафедры нервных болезней СПбГМУ, клиники Института мозга человека РАН. Положения, выносимые на защиту:

1. Изменяется уровень содержания аутоантител к NR2A подтипу
глутаматных рецепторов, глутамата и гомоцистеина, что подтверждают их
вовлеченность в процессах нейротоксичности;

2. При ишемическом поражении головного мозга совместное
определение уровня содержания аутоантител к NR2A подтипу глутаматных
рецепторов, возбуждающего нейротрансмиттера глутамата и гомоцистеина
повышает эффективность лабораторной диагностики хронических нарушений
мозгового кровообращения;

13 3. Выявленные закономерности в динамике накопления аутоантител к

NR2A подтипу глутаматных рецепторов при дисциркуляторной энцефалопатии

Пет позволяют утверждать о прогностической значимости этого лабораторного

теста.

Апробация работы

Материалы исследований доложены на международных конференциях "Twelfth Meeting of the European Society for Neurochemistry" (StPetersburg, 1998), "Immunology as Tools of Public Health" (Palermo, Italy, 1999), 9-й и 10-й конференциях «Нейроиммунология» с научно-практическими конференциями неврологов (Санкт-Петербург, 2000, 2001); V Всероссийской научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 21-24 мая 2001); National Stroke Association Meeting, August 15-17, 2001, San-Diego, CA; Oak Ridge Conference Tomorrow's Technology Today "Brainstorming for Clinical Laboratories: new approaches to understanding and diagnosing neurological diseases", April 10-11, 2003; 1st place and award for outstanding research from Clinical & Diagnostic Immunology Division, American Association for Clinical Chemistry (AACC), Award nomination was published in AACCeNews, V.2 (8), April 24, 2003; на заседаниях лаборатории молекулярной нейробиологии ИМЧ РАН, совместном заседании Проблемной комиссии «Неврология и реабилитология» кафедры неврологии и нейрохирургии Санкт-Петербургского Государственного медицинского Университета им. академика И.П.Павлова и лаборатории молекулярной нейробиологии Института мозга человека РАН.

По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ.

Подобные работы
Матвеева Ольга Николаевна
Клинико-инструментальные характеристики больных, перенесших острые нарушения мозгового кровообращения в резидуальном периоде травмы головного мозга, значение для прогноза и восстановительного лечения
Измайлов Иван Александрович
Цереброваскулярные заболевания и организация помощи в условиях отделения для лечения больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения [Электронный ресурс]
Прокопович Мария Евгеньевна
Прогностическая значимость факторов риска развития острых нарушений мозгового кровообращения у больных с эссенциальной артериальной гипертонией (по данным 10-летнего проспективного исследования) [Электронный ресурс]
Федин Алексей Петрович
Клинико-эпидемиологическая характеристика острых нарушений мозгового кровообращения по данным регионального регистра мозгового инсульта [Электронный ресурс]
Кандыба Дмитрий Викторович
Ишемические нарушения мозгового кровообращения при патологии экстракорональных артерий
Ким Александра Викторовна
Факторы нарушения мозгового кровообращения у больных с приобретенными пороками сердца до и после операции протезирования сердечных клапанов
Кошелева Марина Анатольевна
Возможности применения методов рефлексотерапии (РТ) в комплексном лечении больных с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемическому типу в остром периоде
Гладышев Евгений Сергеевич
Летальный инсульт: сравнительная характеристика и прогностическое значение изменений показателей мембрано-дестабилизирующих процессов
Меликов Петр Сергеевич
Ранняя диагностика нарушений функциональной активности мимческих мышц у больных начальными формами цереброваскулярной патологии [Электронный ресурс]
Долгих Галина Борисовна
Ранняя диагностика дисциркуляторных нарушений в вертебробазилярной системе (ВБС) у детей в амбулаторно-поликлинических условиях

© Научная электронная библиотека «Веда», 2003-2013.
info@lib.ua-ru.net