Электронная библиотека Веда
Цели библиотеки
Скачать бесплатно
Доставка литературы
Доставка диссертаций
Размещение литературы
Контактные данные
Я ищу:
Библиотечный каталог российских и украинских диссертаций

Вы находитесь:
Диссертационные работы России
Медицинские науки
Онкология

Диссертационная работа:

Махнова Елена Владимировна. Химиотерапия в лечении рецидивов после платиносодержащих программ полихимиотерапии и первичнорефрактерного к ним распространенного рака яичников : диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.00.14 / Махнова Елена Владимировна; [Место защиты: ГУН "Научно-исследовательский институт онкологии им. проф. Н.Н. Петрова"]. - Санкт-Петербург, 2004. - 338 с. РГБ ОД,

смотреть содержание
смотреть введение
Содержание к работе:

ВВЕДЕНИЕ 4

ГЛАВА I. Современное состояние проблемы лекарственного лечения рецидивов н резистентных к стандартным программам химиотерапии форм распространенного рака яичников (обзор литературы) 15

ГЛАВА II. Материалы и методы исследования 78

ГЛАВА III. Ретроспективный анализ эффективности химиотерапии без использовании современных цнтостатиков в лечении рецидивов рака яичников 91

ГЛАВА IV. Результаты применении гексалена, псроралыюго вспсзида и капецитабппа (ксслоды) в лечении рецидивов и резистентных к стандартным программам химиотерапии форм распространенного рака яичников 134

4.1. Монохимиотерапия гексаленом больных с рецидивами и платинорезистентньши формами распространенного рака яичников 135

4.2. Монохимиотерапия III и последующих линий пероральным этопозидом (вепезидом) больных распространенным раком яичников 145

4.3. Применение кселоды (капецитабина) в химиотерапии рецидивов и платинорезистентиых форм рака яичников 160

ГЛАВА V. Комбинированная химиотерапия с гексаленом, гемзаром, паклнтаксслом и пероральным вепезидом в лечении рецидивов и платинорезистентиых форм распространенного рака яичников 172

5.1. Комбинированная химиотерапия с гексаленом у больных рецидивами и платинорезистентньши формами рака яичников 173

5.2. Комбинированная химиотерапия II и последующих линий гемзаром (гемцитабином) с препаратами платины при распространенном раке яичников 195

5.2.1. Возможности предупреждения рвоты и тошноты при комбинированной химиотерапии гемцитабином с препаратами платины (пилотное исследование) 205

5.2.2. Пилотное исследование дикарбамина в качестве средства снижения гематологической токсичности комбинированной химиотерапии гемзаром с препаратами платины 209

5.3. Комбинированная химиотерапия рецидивов и платинорезистентиых форм рака яичников наклитакселом с препаратами платины 222

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ (ЗАКЛЮЧЕНИЕ) 239

ВЫВОДЫ 264

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 267

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 269

ПРИЛОЖЕНИЕ 293 

Введение к работе:

Актуальность проблемы. Существует целый ряд объективных факторов, определяющих актуальность проблемы повышения эффективности лечения рецидивов и резистентных к стандартным программам химиотерапии форм рака яичников, и, прежде всего, впечатляющая статистика заболеваемости, смертности, их динамики и особенностей течения опухоли указанной локализации. Согласно данным Международного агентства по изучению рака (МАИР), в мире ежегодно регистрируется свыше 165000 новых случаев злокачественных опухолей яичников со смертностью не менее 100000 человек в год. Среди злокачественных опухолей репродуктивной системы у женщин удельный вес рака яичников составляет более 35%. В различных странах заболеваемость раком яичников колеблется в пределах 4-6% от всех злокачественных опухолей у женщин и занимает седьмое место по частоте [Урманчеева А.Ф., Мешкова И.Е., 2004]. В частности, в США по данным, опубликованным SEER (National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology, and End Results) в 1998 г. было зарегистрировано 25400 новых больных раком яичников, а в 1999 г.- 28200 женщин, со смертельными исходами в 14500 случаев. Соответственно, заболеваемость и смертность заняли 5-е место среди всех злокачественных новообразований у женщин. Колебания стандартизованных показателей заболеваемости в разных группах населения США оказались в пределах от 9,3 до 14,2 на 100000 населения и во много раз выше (25,5 на 100000) среди женщин старше 50 лет [Rubin S.C., Sutton СР., 2001].

В России ежегодно выявляется, как минимум, 11000 больных раком яичников (10,17 на 100000), занимающего 7-е место в структуре общей онкологической заболеваемости и 3-е среди опухолей гинекологического профиля. При этом рост заболеваемости раком яичников за 10 лет составил 8,5% [Чиссов В.И., Старинский В.В., 2001; Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2002; Урманчеева А.Ф., Мешкова И.Е., 2004]. Пятилетняя выживаемость больных раком яичников всех стадий в среднем составляет 30-35%, а увеличение этого показателя в Европе и США за тот же 10-летний срок при использовании платиносодержащих программ химиотерапии составило, соответственно, 3% и 4%. Уже только в течение первого года после окончания лечения погибают 35% больных раком яичников. Очевидно, что причиной этих неудовлетворительных результатов лечения оказываются особенности проявления заболевания к моменту диагностики в III-IV стадиях у 75% больных [Rubin S.C., Sutton G.P., 2001].

Имеются и другие факторы, определяющие подобную статистику, а именно, высокая частота рецидивов, возникающих в течение 10 лет у 80- 85% больных с изначально большими опухолевыми массами и в 60-70% случаев даже у тех, у которых первичная опухоль не превышала 2 см, и наличие первичной рефрактерности к препаратам платины у части больных, подвергающихся химиотерапии по стандартным программам. Частота первичной рефрактерности к монохимиотерапии цисплатином, например, колеблется в разных наблюдениях от 40 до 75%, для комбинированной химиотерапии с циклофосфаном приближается к 40% и лишь при комбинации паклитаксела с цисплатином гораздо ниже - 20- 27%. Применение двух упомянутых комбинаций у первичнорефрактерных к препаратам платины больных дает минимальный ответ- от 12 до 20% в случае использования первой из них и около 50% - второй [Rubin S.C., Sutton G.P., 2001]. Эти обстоятельства, связанные с развитием резистентности к платиносодержащим программам химиотерапии, указывают на необходимость изучения различных, в т.ч. новых цитостатиков, не обладающих перекрестной резистентностью с препаратами платины, паклитакселом и/или циклофосфамидом вследствие различий в механизмах противоопухолевого эффекта. Не имеется недостатка в работах, выполненных на основе такого подхода. Это находит отражение в многочисленных работах отечественных и зарубежных авторов, касающихся больных с рецидивами и платинорезнстентными формами, подвергающихся химиотерапии II линии [Тюляндин С.А., 2004; Харитонова Т.В., 2003; Gore М.Е. et al., 2001]. Однако исследований, касающихся лекарственной терапии тех же больных в III и более поздних линиях крайне мало. Недостаточная изученность этого вопроса связана с тем, что больные с рецидивами и платинорезнстентными формами рака яичников после многократных курсов различной химиотерапии представляют собой весьма трудный контингент, так как их лечение требует не только выбора цитостатиков с целью смены программы химиотерапии, но и учета риска ее использования в аспекте осложнений, т.е. ухудшения качества жизни.

Разброс результатов химиотерапии, являющейся ключевым методом лечения распространенного рака яичников, уже в период лечения II линии усугубляет выбор его для III и последующих линий, что приводит к необходимости постановки специальных сравнительных клинических исследований. Сравнению подлежат также попытки оптимизации химиотерапии с помощью использования новых цитостатиков с ретроспективным клиническим материалом, относящимся к периоду применения преимущественно "бесплатиновых программ" лекарственного лечения с включением алкилирующих агентов, антиметаболитов (метотрексата, 5-фторурацила), антрациклинов и некоторых винкаалкалоидов. Указанные исследования представляются необходимыми для изучения реального вклада новых вариантов моно- и комбинированной химиотерапии в попытки повышения ее эффективности, хотя бы с паллиативной целью, тяжелых контингентов больных с рецидивами и платинорезнстентными формами рака яичников, что является, как показывает современное состояние проблемы, весьма актуальным для клинической онкологии.

Цели исследования. Цели исследования заключались в поиске возможностей повышения эффективности и безопасности лечения рецидивов и платинорезистентных форм рака яичников с помощью химиотерапии II и последующих линий на основе применения новых цитостатиков.

Задачи исследования. Задачи исследования, соответствующие поставленной цели:

1. Оценка эффективности химиотерапии II и последующих линий без новых цитостатиков при рецидивах и платинорезистентных формах распространенного рака яичников на основе анализа ретроспективного материала.

2. Выделение оптимальных программ химиотерапии II и последующих линий без новых противоопухолевых препаратов при той же патологии в результате ретроспективного анализа.

3. Изучение эффективности и переносимости монохимиотерапии II и последующих линий новыми цитостатиками в пероральных лекарственных формах — гексалена (алтретамина), этопозида (вепезида) и капецитабина (кселоды) при рецидивах и платинорезистентных формах рака яичников.

4. Исследование перспективности применения препаратов платины с паклитакселом и новыми цитостатиками - гексаленом (алтретамином) или гемцитабином (гемзаром) для повышения эффективности паллиативного лекарственного лечения больных с рецидивами и платинорезистентными формами распространенного рака яичников.

5. Сопоставление данных ретроспективного анализа с результатами применения программ химиотерапии с новыми цитостатиками для оценки их вклада в повышение эффективности паллиативного лекарственного лечения рецидивов и платинорезистентных форм распространенного рака яичников.

Научная новизна работы. Научная новизна работы заключается, прежде всего, в том, что в ней впервые проведен сравнительный анализ эффективности программ химиотерапии II и последующих линий, в т.ч. с использованием алкилирующих агентов и антиметаболитов без препаратов платины, при рецидивах и платинорезистентных формах распространенного рака яичников. Новыми являются данные о возможностях применения с паллиативной целью гексалена (алтретамина) в лекарственной терапии тех же категорий интенсивно леченных больных. Новизной отличаются исследования в указанном аспекте перорального этопозида (вепезида) в интенсивном пятидневном режиме, давшие возможность улучшить результаты химиотерапии II и более поздних линий при рецидивах и платинорезистентных формах рака яичников без лимитирующих лечение осложнений и, притом, в амбулаторных условиях.

Приоритетным является обнаруженный лечебный эффект монохимиотерапии капецитабином (кселодой) при аналогичной патологии, позволяющий получать достаточно выраженный клинически значимый эффект без сколько-нибудь существенных осложнений лечения, проводимого в амбулаторных условиях.

Впервые в отечественной практике изучены программы комбинированной химиотерапии с препаратами платины, паклитакселом, гексаленом, гемцитабином и пероральным этопозидом во II и последующих линиях у больных с ранними и поздними рецидивами, а также платннорезистентными формами рака яичников с получением клинически значимых эффектов, свидетельствующих о дополнительных возможностях паллиативного лекарственного лечения тяжелых контингентов больных, у которых они были практически исчерпаны. В пилотных исследованиях получены новые данные о выраженных гемопротекторных свойствах препарата дикарбамин и антиэметическом эффекте сублингвалыюй формы ондансетрона (зофрана) при комбинированной химиотерапии гемцитабином (гемзаром) с препаратами платины, что способствует проведению ее с планируемой интенсивностью без перерыва.

Практическое значение результатов работы. В результате анализа ретроспективного материала показано, что моно- и полихимиотерапия алкилирующими агентами и/или антиметаболитами (тиофосфамидом, в т.ч. в сочетании с метотрексатом и/или 5-фторурацилом) также как комбинации метотрексата с циклофосфаном и винкаалкалоидами, инъекционного этопозида с препаратами платины и без последней, недостаточно эффективны и не должны использоваться в лекарственном лечении II и более поздних линий при рецидивах и платинорезистентных формах распространенного рака яичников.

Повторение стандартных программ комбинированной химиотерапии I линии в лекарственном лечении III и более поздних линий (циклофосфан+цисплатин или карбоплатнн) нецелесообразно из-за низкой эффективности в отличие от схемы "САР", включающей доксорубицин, которую допустимо применять в этих случаях, но только при поздних рецидивах.

Применимые без особых ограничений в амбулаторной практике программы монохимиотерапии гексаленом, пероральным этопозидом (вепезидом) в коротком 5-дневном режиме и капецитабином могут быть рекомендованы для паллиативной лекарственной терапии ранее интенсивно леченных больных с рецидивами и платинорезистентными формами рака яичников без риска существенных осложнений. В особенности это касается капецитабина (кселоды) и перорального вепезида, дающих в этих условиях наибольший процент общего и клинически значимого эффекта. Комбинированная химиотерапия препаратами платины с гексаленом (алтретамином), гемцитабином (гемзаром) или паклитакселом, в целом, не более эффективна, чем монохимиотерапия. Общий ответ при ее применении достигает 15%, включающий полные ремиссии, а клинически значимый эффект - до 75%, даже в случаях, отличающихся особенно большим распространением опухолевого процесса. В одинаковой степени это же относится и к комбинации гексалена с гемзаром, которая эффективна вне зависимости от степени распространенности процесса и наличия специфических выпотов. Указанной программе следует отдавать предпочтение, как и комбинации карбоплатина с паклитакселом, в т.ч. при ранних рецидивах и резистентных к препаратам платины формах, по сравнению с другими исследованными вариантами полихимиотерапии.

Применение монохимиотерапии пероральными формами цитостатиков и, прежде всего, кселодой и вепезидом, возможно у больных в амбулаторных условиях независимо от количества линий ранее полученной химиотерапии.

Внедрение в практику новых препаратов: дикарбамина в качестве протектора гематологических осложнений и сублингвальных таблеток ондансетрона (зофрана) при комбинированной химиотерапии гемцитабином (гемзаром) с препаратами платины, представляется эффективным, т.к. позволяет проводить указанную химиотерапию с необходимой интенсивностью, хотя и требует дополнительных клинических наблюдений.

Назначение моно- или полихимиотерапии в зависимости от клинической ситуации (общего статуса больных, степени распространения процесса, числа и локализации метастазов и количества ранее проведенных линий лекарственного лечения с препаратами платины, таксанами или без них) с использованием перечисленных новых цитостатиков позволяет получить значимые объективные эффекты, облегчающие состояние больных без существенного риска осложнений (ухудшения качества жизни).

Положения, выносимые на защиту.

1. Широко применявшиеся ранее программы химиотерапии без препаратов платины алкилирующими агентами (тиофосфамид, циклофосфан), антиметаболитами (5-фторурацил, метотрексат), винкаалкалоидами или их сочетаниями мало эффективны в лекарственном лечении рецидивов и платинорезистентных форм распространенного рака яичников.

2. Монохимиотерапия пероральными лекарственными формами новых цитостатиков - гексалена (алтретамина), капецитабина (кселоды) и этопозида (вепезида), как препаратов с вновь обнаруженными свойствами, позволяет получать достаточно выраженный общий ответ и клинически значимый эффект у ранее интенсивно леченных больных с рецидивами и платинорезистентными формами рака яичников, и, притом, в амбулаторных условиях без риска серьезных осложнений.

3. В числе исследованных вариантов монохимиотерапии особенно перспективным представляется исследованный 5-дневный режим применения пероралыюй формы этопозида (вепезида), позволяющий получить более высокий процент общего ответа (в т.ч., полного) и клинически значимого эффекта при поздних рецидивах у ранее подвергавшихся многочисленным курсам цитостатической терапии больных распространенным раком яичников.

4. Комбинированная химиотерапия гексаленом, гемзаром или паклитакселом с препаратами платины (цисплатином, карбоплатином) у больных с рецидивами и платинорезистентными формами распространенного рака яичников является не более эффективной, чем монохимиотерапия, если она вообще осуществима по общему статусу без риска осложнений.

5. Вместе с тем, наилучший ответ по частоте полных ремиссий у тех же категорий больных и исследованных вариантов полихимиотерапии дает комбинация паклитаксела с препаратами платины, если больные, несмотря на интенсивное предшествующее лечение, не получали таксанов.

6. Использование новых цитостатиков в пероральных лекарственных формах - гексалена (алтретамина), этопозида (вепезида) и капецитабина (кселоды) и комбинированная химиотерапия с некоторыми из них — гексаленом, гемзаром, а также паклитакселом с препаратами платины - позволяет расширить возможности паллиативного лекарственного лечения больных с рецидивами и платинорезистентными формами распространенного рака яичников.

Апробация диссертации. Основные результаты работы обсуждались на научной конференции ГУН НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова МЗ РФ с участием химиотерапевтического, онкогинекологического отделений, отделения опухолей молочной железы, лаборатории фармакологии и токсикологии противоопухолевых препаратов, представителей кафедры онкологии с курсом клинической радиологии медицинской академии последипломного образования (МАПО).

Результаты работы были представлены на VI Российской онкологической конференции (Москва, 2002 г.), VII Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2003 г.), IX Российском Национальном Конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2002 г.), юбилейной конференции, посвященной 70-летию НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова МЗ РФ, конференциях онкологов Томского НИИ онкологии (Томск, 2002 г.), Новосибирского областного онкологического диспансера (Новосибирск, 2002 г.), Казанского клинического онкологического центра Минздрава Республики Татарстан (Казань, 2002 г.), Республиканского онкологического центра Республики Башкортостан (Уфа, 2002 г.), Санкт-Петербургского городского клинического онкологического диспансера (2003 г.), ежемесячных конференциях районных онкологов Санкт-Петербурга (2004 г.).

Внедрение результатов работы в практику. Результаты работы внедрены и используются в лечебной практике и научных исследованиях в химиотерапевтическом и онкогинекологическом отделениях ГУН НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова МЗ РФ, отделения химиотерапии и клинической фармакологии РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН, Санкт- Петербургского городского клинического онкологического диспансера, онкогинекологического отделения Центрального Научно Исследовательского Рентгено-Радиологического Института МЗ РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, посвященному современному состоянию проблемы, 4-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения (материалы ретро- и проспективного исследования). Текст диссертации составляет 292 стр.

машинописи без приложений, содержит 84 таблицы. Список литературы включает 237 источников, в т.ч., 53 отечественных и 184 иностранных.

Подобные работы
Николаев Андрей Леонидович
Разработка рациональных подходов к внутриполостной ультразвуковой химиотерапии на модели рака яичников
Тамаева Залина Эриковна
Рецидивы рака яичника I - IIА стадий (факторы прогноза, лечение)
Синицина Марина Евгеньевна
Роль ультразвуковой томографии в предоперационном стадировании и оценке эффективности лечения рака яичников [Электронный ресурс]
Панаев Магомед Сефович
Оптимизация комбинированного лечения местнораспространенных форм рака яичников
Моисеев Алексей Андреевич
Изучение фармакогенетических факторов, влияющих на эффективность и токсичность цисплатина при раке яичников.
Бирюкова Анна Александровна
Аутомиелохимиотерапия в лечении рецидивов рака яичников
Яценко Наталья Владимировна
Прогностические факторы в развитии рака яичников и способы обеспечения их физиологической полноценности после гистерэктомии при доброкачественных заболеваниях матки
Вакурова Елена Сергеевна
Лапароскопия в комплексной диагностике и оценке эффективности лечения рака яичников
Столоренко Виктория Викторовна
Комплексный мониторинг эффективности лечения распространенного рака яичников
Перевощиков Александр Александрович
Клиническое значение экспрессии рецептора эпидермального фактора роста при раке молочной железы, яичников, толстой кишки и легкого

© Научная электронная библиотека «Веда», 2003-2013.
info@lib.ua-ru.net