Электронная библиотека Веда
Цели библиотеки
Скачать бесплатно
Доставка литературы
Доставка диссертаций
Размещение литературы
Контактные данные
Я ищу:
Библиотечный каталог российских и украинских диссертаций

Вы находитесь:
Диссертационные работы России
Медицинские науки
Онкология

Диссертационная работа:

Корчагина Елена Леонидовна. Клинико-генетические исследования наследственной предрасположенности к раку толстой кишки : диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.00.14 / Корчагина Елена Леонидовна; [Место защиты: ГУ "Российский онкологический научный центр РАМН"].- Москва, 2009.- 162 с.: ил.

смотреть содержание
смотреть введение
Содержание к работе:

ВВЕДЕНИЕ 4

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ГЕНЕТИКЕ РАКА

ТОЛСТОЙ КИШКИ 11

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 41

  1. Методы генетического анализа 42

  2. Методы молекулярно-генетических исследований 45

ГЛАВА III. КЛИНИКО-ГЕНЕАЛОГИЧЕСКИЕ И ГЕНЕТИКО-МАТЕМА-
ТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ РАКА ТОЛСТОЙ КИШКИ
53

  1. Распространенность рака толстой кишки 53

  2. Сравнительная характеристика семейного фона при раке толстой кишки,

синдромах Lynch I-II и ПМЗН 55

3. Генетический анализ рака толстой кишки 64

3.4 Гетерогенность РТК и идентификация его наследственных форм 69

ГЛАВА ГУ.ПОИСК МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ,
АССОЦИИРОВАННЫХ С РИСКОМ РАЗВИТИЯ РТК
87

  1. Ассоциации полиморфных вариантов генов-супрессоров OGG1, MSH3, MSH6, MLH1 с риском развития рака кишечника у человека 88

  2. Ассоциации генов TS, GSTM1 с риском развития спорадической формы рака кишечника у человека 99

  3. Анализ соматических мутаций гена K-Ras в аденокарциномах и аденомах

толстой кишки 104

ГЛАВА V. МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ В СЕМЬЯХ БОЛЬНЫХ РАКОМ ТОЛСТОЙ КИШКИ

  1. Скрининг в семьях больных РТК 119

  2. Регистр раковых семей - раздел РТК 133

  1. ЗАКЛЮЧЕНИЕ 135

  2. ВЫВОДЫ 145

  3. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 148

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И ТЕРМИНОВ

АТК аденомы толстой кишки

ДЗНО другие злокачественные новообразования

ДДНО другие доброкачественные новообразования

ЗНО злокачественные новообразования

МГК медико-генетическое консультирование

МФЗ мультифакториальные заболевания

ННКРР наследственный неполипозный колоректальный рак

ПМЗН первично-множественные злокачественные новообразования (одна

или более опухолей поражают толстую кишку)

ПМРТК первично множественный рак толстой кишки

РЖ рак желудка

РТМ рак тела матки

РТК рак толстой кишки

РШМ рак шейки матки

РМЖ рак молочной железы

РРС регистр раковых семей

РЯ рак яичников

САП семейный аденоматозный полипоз

Введение к работе:

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Современные достижения клинической и молекулярной генетики способствуют изучению проблемы наследственной предрасположенности к онкологическим заболеваниям и дают возможность более глубокому проникновению в биологическую сущность опухолевых заболеваний, изучению механизмов их распространенности в популяции и в отдельных семьях. С практической точки зрения медико-генетические исследования создают основу для индивидуального прогнозирования в онкологических отягощенных семьях с целью семейной профилактики, основанной на создании регистра «групп риска» среди родственников пробандов, с последующим наблюдением за ними. Большинство распространенных онкологических заболеваний в генетическом отношении изучены недостаточно, а вопрос о соотносительной роли наследственных и внешнесредовых факторов в их развитии остается открытым.

Рак толстой кишки (РТК) является одним из самых распространенных злокачественных новообразований у человека. Значение проблемы РТК возрастает в связи с неуклонным ростом заболеваемости и смертности от данного заболевания в экономически развитых странах (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2004).

Раннюю диагностику рака толстой кишки до настоящего времени нельзя считать удовлетворительной, поскольку у каждого третьего на момент установления диагноза уже отмечается генерализация опухолевого процесса. Причиной сложившейся ситуации является низкая выявляемо сть на ранних этапах развития опухоли (Старинский В.В. И соавт., 2002).

В последнее десятилетие решение вопросов этиологии, патогенеза, ранней диагностики и профилактики опухолей во многом связывают с медико-генетическими исследованиями, направленными на изучение роли наследственной предрасположенности в развитии РТК, его генетической

гетерогенности и открытиями в области молекулярной генетики. Большая часть исследований посвящена практическим аспектам РТК, подходам к лечению и возможной профилактике. В настоящее время многими лабораториями мира картированы и клонированы сотни генов, вовлеченных в канцерогенез, многие из них представлены в популяциях человека десятками полиморфных вариантов. Исследования ведутся в трех основных направлениях: картирование и клонирование новых генов, комплексный анализ и ДНК-диагностика пациентов, разработка методов и подходов к генотерапии онкологических заболеваний (Залетаев Д.В., 2000). Однако, вопрос о причинах возникновения РТК и роли наследственных факторов в его развитии на сегодняшний день остается открытым. В последние годы появилось значительное количество работ (Aktan-Collan К et al., 2007; Fearnhead N. S. et al., 2002; Jo W.S. et al., 2005), указывающих на высокую значимость наследственных факторов в развитии заболевания. Кроме того, появилась возможность выявлять гены, мутации которых, ассоциированы с развитием РТК.

В многочисленных исследованиях показано, что 15-20% больных РТК имеют родственников первой степени родства с такой же патологией (Гарькавцева Р.Ф., Белев Н.Ф., 2001). Для родственников риск заболеть постепенно возрастает в зависимости от числа пораженных членов семьи, тяжести клинической картины и возраста проявления у них злокачественного новообразования.

Можно предположить, что генетически обусловленные формы РТК характеризуется существенной фенотипической неоднородностью. Основной целью на данном этапе исследований является не только изучение генетических механизмов наследственной предрасположенности к известным наследственным синдромам (семейный аденоматоз толстой кишки, синдром Гарднера, синдром Турко, синдром Пейтц-Егерса), но также исследование фено-генотипических связей наследственных форм РТК, и таких как

наследственный неполипозный рак толстой кишки, рак толстой кишки, возникающий на фоне наследственно обусловленного семейного полипоза толстой кишки. Отсутствие точных данных о генетических механизмах предрасположенности к РТК сдерживает развитие теоретически обоснованной медико-генетической консультации и ее практических перспектив -разработку ранней диагностики, своевременного лечения, профилактики и активной диспансеризации членов семей с высоким риском развития аналогичного заболевания.

Исследования в области молекулярной онкопроктологии направлены на определение структурных и функциональных изменений генов, которые могут служить специфическими маркерами, регистрируемыми при различных формах РТК. На сегодняшний день генетическая основа возникновения РТК хорошо описана только для двух видов колоректального рака: семейного аденоматозного полипоза и наследственного неполипозного рака толстой кишки. Для семейного аденоматозного полипоза проводится мониторинг терминальных мутаций гена АР С. Для диагностики наследственной неполипозной формы рака выявляют мутации генов MSH-2, MLH-1, контролирующих репарацию ДНК и стабильность генома. Однако данные синдромы соответствуют лишь 10% -15% от всех случаев колоректального рака (Lynch Н.Т. et al., 2000; Church J. et al., 2004).

Для остальных 65%-95% случаев (являющихся спорадическими) наследуемая составляющая, определенно вносящая вклад в развитие заболевания, пока охарактеризована в недостаточной степени (Lichtenstein et al., 2000). Тем не менее, вероятность возникновения ненаследственных форм рака толстой кишки у ближайших родственников пациентов с данным диагнозом больше, чем у других представителей той же популяции, что указывает на наличие минорных генетических компонент, определяющих предрасположенность ближайших родственников к данному заболеванию (Sharp L et al., 2000). Средства ДНК-диагностики спорадических вариантов

РТК пока не разработаны. В этой связи поиск и выявление ассоциаций данного заболевания с ранее не изученными полиморфными маркерами может иметь как теоретическую, так и клиническую ценность (Kablenberg M.S. Et al., 2003). Наиболее частыми нарушениями при РТК являются мутации в генах К-ras, GSTM1, TS, OGG1, MSH3, MSH6, MLHL Данные нарушения с определенной частотой регистрируются и на ранних стадиях туморогенеза — в полипах и мелких аденомах толстой кишки, что позволяет рассматривать их в качестве перспективных маркеров для ранней диагностики. Кроме того, многочисленные исследования, проведенные за последние несколько лет, показали возможность выявления вышеперечисленных молекулярных изменений также и в биологических образцах (копрологических, биопсийных и образцах плазмы крови), полученных от больных РТК.

Все сказанное подтверждает необходимость проведения клинико-
генетических исследований РТК и разработку научно-обоснованных
рекомендаций для медико-генетического консультирования конкретных семей,
как одного из способов ранней диагностики и первичной профилактики РТК.
В связи с этим нам представлялось важным изучить частоту семейного
накопления РТК с целью оценки вклада наследственных факторов в их
возникновении, провести поиск маркеров наследственной

предрасположенности и попытаться выяснить возможную их этиологическую и генетическую гетерогенность. ЦЕЛЬ РАБОТЫ.

Оценка роли и характера наследственного предрасположения в развитии РТК и на этой основе разработка генетических подходов в комплексной диагностике, прогнозировании и профилактике этого заболевания. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Изучить характер и основные параметры семейного накопления рака толстой кишки, как в целом, так и при различных его вариантах с использованием методов генетико-математического анализа.

  1. Выявить степень генетической обусловленности РТК путем оценки соотносительного вклада наследственных и средовых факторов в общую подверженность к развитию этого заболевания и провести проверку предположения о генетической общности РТК и опухолей других локализаций.

  1. Установить структуру и соотношение генетически детерминированных форм РТК.

  2. Определить значение молекулярно-генетических маркеров для ранней диагностики, прогнозирования и профилактики РТК:

популяционно-генетический анализ связи полиморфизма генов-супрессоров OGG1, MSH3, MSH6 и MLH1, относящихся к системе репарации генетических повреждений, с развитием спорадической формы рака кишки.

поиск и выявление полиморфизма генов TS, GSTM1 у больных раком толстой кишки.

анализ соматических мутаций гена K-Ras в аденокарциномах и аденомах толстой кишки;

5. Разработать систему эффективного прогнозирования развития РТК и
формирования «групп риска» для научно-обоснованного медико-
генетического консультирования семей с высокой предрасположенностью к
РТК.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

На основе комплексного клинико-генетического исследования

представлены степень и характер семейного отягощения при различных вариантах РТК, получены оценки соотносительного вклада наследственных и внешнесредовых факторов в развитии данного заболевания, таким образом определена степень генетической обусловленности РТК и его отдельных форм. Разработан комплексный подход, позволяющий идентифицировать наследственно детерминированные формы РТК, представлена их структура и соотношение. Выявлены спектры мутаций в гене K-Ras у больных с

аденокарциномами, доброкачественными и злокачественными полипами. Проведен поиск ассоциации определенных аллелей генов OGG1, MSH3, MSH6, MLH1, GSTM1 nTS с риском развития рака толстой кишки.

На основе применения различных методов оценки риска разработан дифференцированный подход к уточнению индивидуального развития заболевания у родственников больных РТК и сформулированы научно-обоснованные принципы медико-генетического консультирования при этом заболевании. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Систематизированные в результате проведенной работы исследования будут использованы для выявления наследственно обусловленных форм заболевания и лиц, имеющих с генетической точки зрения высокий риск развития РТК, что позволит сформировать регистр, включающий родственников, отнесенных к контингенту повышенного генетического риска развития РТК и организовать их клинический мониторинг с целью ранней диагностики и повышения эффективности медико-генетического консультирования семей, отягощенных РТК. Выявление генотипов, ассоциированных с высоким риском развития спорадической формы рака толстой кишки, позволяет осуществить раннюю диагностику предрасположенности к данной форме онкологического заболевания, а в дальнейшем, возможно, проведение необходимых профилактических мероприятий по предотвращению развития болезни. Этот подход может быть положен в основу выявления генетической предрасположенности к возникновению разных типов опухолей, что способствует снижению смертности от данных заболеваний. Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: VIII конференции молодых онкологов с международным участием «Современные проблемы экспериментальной и клинической онкологии» (г. Киев, 2007г.), совместной научной конференции сотрудников НИИ КО ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН.

По теме диссертации опубликовано 14 работ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста и содержит следующие разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы и список литературы. Диссертация иллюстрирована 21 рисунком и 33 таблицами. Список литературы включает 203 источника.


© Научная электронная библиотека «Веда», 2003-2013.
info@lib.ua-ru.net