Электронная библиотека Веда
Цели библиотеки
Скачать бесплатно
Доставка литературы
Доставка диссертаций
Размещение литературы
Контактные данные
Я ищу:
Библиотечный каталог российских и украинских диссертаций

Вы находитесь:
Диссертационные работы России
Медицинские науки
Фармакология

Диссертационная работа:

Байрамов Алекбер Азизович. Центральные холинергические механизмы регуляции половой функции (экспериментальное исследование) : диссертация ... доктора медицинских наук : 14.00.25 / Байрамов Алекбер Азизович; [Место защиты: ГОУВПО "Военно-медицинская академия"].- Санкт-Петербург, 2009.- 265 с.: ил.

смотреть содержание
смотреть введение
Содержание к работе:

ВВЕДЕНИЕ 6

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. МЕХАНИЗМЫ ЦЕНТРАЛЬНОЙ

РЕГУЛЯЦИИ ПОЛОВОЙ ФУНКЦИИ 17

  1. Гормональная регуляция половой функции 18

  2. Роль различных структур мозга в регуляции половой функции..23

  3. Значение нейромедиаторных систем мозга в регуляции половой функции 30

  4. Влияние стрессорных воздействий на половое поведение самцов 46

  5. Половой диморфизм развивающегося мозга

в раннем онтогенезе 50

  1. Влияние химических соединений холинотопными свойствами на онтогенетическое развитие медиаторных систем мозга 53

  2. Взаимодействие холинергических механизмов с нейромедиатор ными системами дофамина и серотонина 71

  3. Нейрональные механизмы действия андрогенов и холинергическая регуляция 73

Глава 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 81

  1. Выбор животных 81

  2. Экспериментальные модели 81

  3. Стереотаксические и нейрохирургические методы 82

  4. Тест «половое поведение» 83

  5. Стрессорные воздействия, применяемые к взрослым животным..85

  6. Холинергические воздействия в пренатальном периоде 85

  7. Биохимические методы исследования 87

  8. Определение гормонов методом иммуноферментного анализа 89

  9. Нейрофизиологический метод исследования 90

2.10. Фармакологические препараты 92

2.10. Статистический анализ 92

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 93

3.1. Роль М- и Н-холинергических систем в регуляции

половой функции самцов 93

3.1.1. Влияние М- и Н-холинолитиков на

структуру полового поведения 94

3.1.2. Влияние препаратов М- и Н-холинолитиков на половую актив

ность самцов в зависимости от гормонального статуса 99

3.1.3. Взаимодействие препаратов холинергической и
дофаминергической систем в реализации

половой функции самцов 104

3.1.4. Холинергическая модуляция активности основных
медиаторных систем и гонадных гормонов у

интактных и гипогонадных самцов 106

  1. Взаимодействие галантамина с дегидроэпиандростероном в усиление половой функции у гипогонадных самцов НО

  2. Исследование роли М- и Н-холинергических систем в стресс-реактивности организма в тесте полового поведения... 115

  3. Заключение к разделу 129

3.2. Влияние холинергических средств на пренатальное развитие
основных медиаторных систем мозга 132

3.2.1. Эффект М- и Н-холинолитиков на пренатальное развитие
моноаминергическое системы головного мозга

у 20-дневных плодов крыс 133

3.2.2. Отдаленные нейрохимические последствия пренатального
воздействия селективных М- и Н-холинолитиков

у 2-месячных потомств крыс 140

3.2.3. Исследование половой фунцкии 3,5-4 месячных самцов,
подвергнутых пренатальному воздействию

М- и Н-холинолитиков 150

  1. Эндокринные изменения у потомств самцов, подвергнутых пренатальному воздействию М- и Н-холинолитиков 158

  2. Стрессреактивность потомства самцов, подвергнутых пренатальному воздействию М- и Н-холинолитиков при реализации полового поведения 160

  3. Коррекция половой дисфункции самцов, подвергнутых пренатальному воздействию М- и Н-холинолитиков 161

  4. Заключение к разделу 163

3.3. Андрогенозависимая влияние холинотропных препаратов на био

электрическую активность головного мозга 167

3.3.1. Андрогенозависимое влияние М-холинолитика метамизила

на биоэлектрическую активность головного мозга 168

  1. Действие антихолинэстеразного препарата галантамина на биоэлектрическую активность головного мозга у гонадэктомированных кроликов 177

  2. Заключение к разделу 181

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 183

ВЫВОДЫ 232

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 235

ЛИТЕРАТУРА 236

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АХ — ацетилхолин АХЭ - ацетилхолинэстераза 5-ГТ - серотонин

ГАМК - гамма-аминомасляная кислота ГИУК - гидросииндолуксусная кислота ДА - дофамин

ДОФУК — диоксифенилуксусная кислота ГВК - гомованилиновая кислота МРО - медиальная преоптическая область НА - норадреналин ПП - половое поведение ХОС - хлорорганические соединения LC - locus coeruleus LHA - lateral hipothalamic area SN - substantia nigra VTA - ventral tegmental area

Введение к работе:

Актуальность проблемы. Половая функция является важнейшим компонентом репродуктивной системы организма. В развитых странах мира частота половых расстройств у мужчин неуклонно повышается, что определяет актуальность изучения механизмов нормальной и измененной половой функции (ВОЗ, 2004). Большинство исследований механизмов регуляции мужской половой функции сосредоточено на его завершающей фазе (коитус), тогда как начальная, мотивационная фаза, регулируемая центральными механизмами, остается малоизученной (Pfaus et al., 2001, 2003; Agmo et al., 2004, Амстиславская Т.Г., 2002, 2006). Поскольку именно с активации определенных структур мозга запускается половая функция самцов, исследование мотивационного обеспечения адекватного полового поведения является актуальной современной задачей.

Половая функция является сложной интегративной функцией организма и координируется на разных уровнях с вовлечением нейрональных структур, нейромедиаторных и нейроэндокринных систем. Механизмы, регулирующие половую функцию, в значительной степени обеспечиваются нейрональными структурами, которые локализованы в преоптической зоне гипоталамуса. Они активируются различными нейромедиаторными системами (Bitran, 1987; Dorner, 1989; Gladkova, 2000). Холинергическая активация преоптической области, по мнению многих исследователей, является критической для нормального коитуса, а введение М-холиноблокатора скополамина в эту область задерживает инициирование копуляции (Hull, 1988; Retana, 1993). Несмотря на большое число исследований, посвященных роли нейромедиаторных систем в обеспечении половой функции, в литературе очень мало сведений об участии холинергической системы мозга в центральных механизмах регуляции мужской половой функции во взаимосвязи с функциональным состоянием нейроэндокринных систем. Также не исследована роль холинергических механизмов в реализации половой функции при различных видах стресса. Известно, что репродуктивная функция организма подвержена модификации различными факторами, в частности, стрессорным воздействием. В основе таких модификаций лежат нарушения центральных регуляторных механизмов, играющих ключевую роль в возникновении половой мотивации, от которой, в конечном счёте, зависит реализация половой функции.

Нормальная экспрессия мужской половой функции во взрослом состоянии зависит от функциональной целостности нейрональных цепей и нейромедиатор-ных систем, вовлеченных в этот процесс в течение раннего развития мозга в пренатальном периоде. Особое значение приобретают неблагоприятные воздей-ствия в период раннего онтогенеза, когда развитие функциональных систем про-текает наиболее быстрыми темпами и может быть легко изменено или модифи-цировано внешними воздействиями (Cabrera et al., 1999; Gerardin et al., 2005). Неблагоприятное воздействие многих химических факторов (никотин, барбиту-раты и др.) на развивающийся мозг опосредовано изменением активности холин-ергической системы с последующим проявлением когнитивно-поведенческих дефицитов у взрослых потомств (Slotkin, 1992, 2004; Avital Beer, 2005). Несмотря на эти факты, в литературе отсутствуют сведения о нейрохимических и поведен-ческих эффектах пренатального воздействия селективных агонистов и антагонис-тов М- и Н-холинорецепторов, а также их влияние на динамику развития нейро-медиаторных систем мозга на этапах онтогенеза и на половую функцию у взрослых потомств. Изменение активности холинергических механизмов головного мозга в критические сроки пренатального развития может оказать воздействие на целостность формирования медиаторных систем мозга, дифференцирующего эффекта гонадных гормонов на развивающийся мозг, и тем самым, на проявления половой активности и адекватного полу сексуального пове-дения у взрослых потомств. Актуальность исследования пренатальных эффектов холинергических факторов на центральные механизмы полового поведения и гор-мональный статус при половом развитии обусловлена необходимостью профи-лактики и лечения последующих половых дисфункций и аномального полового поведения.

Важную роль в механизмах формирования половой функции, в особенности ее аппетентных или мотивационных аспектов играет взаимодействие нейромедиа-торных систем мозга, интегрирующее моторные, вегетативные и эндокринные компоненты половой функции. Ацетилхолин является медиатором, опосредую-щим передачу неспецифической информации к неокортексу из подкорковых структур (ретикулярная формация, гипоталамус) и участвует в функционировании корковой активирующей системы (Krnjevic, 1967; Кожечкин С.Н., 1982). Не-смотря на широкую роль холинергической системы в различных аспектах дея-тельности ЦНС (Аничков С.В., 1958, 1962; Голиков С.Н., 1956, 1965; Денисенко П.П., 1965; Сапронов Н.С. 1968; Лосев Н.А., 1968), очень мало исследовано её значение в формировании нейрофизиологических коррелятов биоэлектрической активности мозга в зависимости от эндокринного статуса организма, в изменении возбудимости и подвижности нервных процессов в структурах мозга при дис-балансе гонадных гормонов.

Таким образом, предпосылкой для проведения настоящего исследования яви-лась недостаточная изученность роли холинергической системы в регуляции по-ловой функции самцов. Для понимания механизмов холинергической регуляции необходимо исследование способности самцов реализовать половую функцию в условиях фармакологической модуляции активности центральных М- и Н-холи-норецепторов и других нейрохимических регулирующих механизмов в зависи-мости от эндокринного статуса и факторов внешней среды, действующих в разные периоды онтогенеза.

Цель исследования состояла в экспериментальном изучении роли холинергической системы в нейромедиаторных, эндокринных и нейрофизиологических механизмах регуляции половой функции самцов в разные периоды онтогенеза.

Задачи исследования:

  1. На экспериментальной модели полового поведения самцов крыс изучить закономерности поведенческих изменений, обусловленных введением М- и Н-холинергических средств, в зависимости от гормонального статуса животных.

  2. Исследовать нейрохимические и нейроэндокринные механизмы регуляции половой функции в условиях модуляции активности центральной холинергической системы.

  3. Изучить особенности полового поведения гипогонадных самцов крыс после введения холинергических, дофаминергических средств и андрогенов.

  4. Оценить влияние неблагоприятных факторов (стрессовое воздействие, введение холинергических веществ), действующих в разные периоды онтогенеза, на половую функцию и нейроэндокринный статус самцов крыс.

  5. Исследовать нейрональные механизмы центральной холинергической регуляции в интегративной деятельности мозга по данным спонтанной и вызванной электрической активности некоторых структур головного мозга кроликов в условиях дефицита и избытка стероидных гонадных гормонов в организме.

  6. Изучить участие М- и Н-холинергических механизмов в становлении полового поведения в пубертатном периоде онтогенетического развития потомства и в метаболизме основных нейромедиаторов в структурах мозга самцов крыс.

  7. Изучить отдаленные поведенческие, нейрохимические и гормональные эффекты у потомства крыс, подвергнутого воздействию М- и Н-холинолитиков в пренатальном периоде.

Научная новизна. В работе впервые исследована роль холинергической системы в становлении половой функции самцов крыс в онтогенезе в зависимости от нейроэндокринного статуса. Доказано, что действие М- и Н-холинергических средств на половое поведение самцов зависит от гормонального статуса организма. В условиях индуцированного гормонального дефицита активация М-холинер-гической системы полностью восстанавливает нарушенную половую функцию самцов. Кроме того, показано, что в нейрохимических эффектах холинергических средств на половую функцию помимо прямой активации М-холинергических структур мозга важную роль играет активация дофаминергических механизмов лимбических образований мозга.

Влияние холинергических средств на половую активность самцов связано с изменением возбудимости нейрональных структур лимбической системы мозга, что наиболее ярко проявляется в условиях дефицита андрогенов. При этом актив-ность М-холинорецепторов играет важную роль для реализации эффектов поло-вых стероидов, их взаимодействия со стероидчувствительными ядрами головного мозга. Показано, что нарушение рецепции андрогенов при гонадэктомии вызыва-ет изменение характера действия холинергических средств на биоэлектрическую активность нейронных популяций центральных нервных структур и, тем самым, обусловливает дальнейшее изменение поведенческого ответа на внешний сексуальный стимул.

Выявлена высокая значимость активности холинергической медиаторной системы для стрессреактивности организма в тестах изучения полового поведения. Стресспротекторное свойство антихолинэстеразного препарата галантамина зависит от вида стресса; при этом наиболее значительный потенцирующий эффект от применения холинергических средств наблюдается при иммобилизационном стрессе с эмоциональным компонентом в сравнении со стрессом, обусловленным воздействием физического фактора. Показано, что механизм действия галантамина при стрессе, помимо прямой М-холинергической активации нейрональных структур мозга, включает также нейроэндокринную и дофаминергическую системы, участвующие в реализации половой функции.

Установлена высокая чувствительность медиаторных систем головного мозга эмбрионов к воздействию селективных антагонистов М- и Н-холинергической системы в пренатальном периоде, особенно в ранние сроки гестации. Вызванные ими нарушения сохраняются в ходе постнатального онтогенеза и проявляются при реализации поведенческих реакций, в частности, полового поведения у взрослых особей. Пренатальное воздействие Н-холинолитиком ганглероном и в меньшей степени М-холинолитиком метамизилом приводит к отдаленным поведенческим нарушениям, характеризуемым низкой половой активностью и структурными нарушениями половой функции у половозрелых потомств самцов.

Выявлено разное участие М- и Н-холинергических механизмов в эффектах холинергических средств на половую функцию самцов на этапах онтогенеза. Оно состоит в том, что половая активность взрослых самцов в пределах холинергичес-кой системы регулируется М-холинергическими механизмами, а в период прена-тального развития в большей степени зависит от активности Н-холинергической системы.

Доказано, что механизм нарушения половой функции у половозрелых потом-ств связан с дисбалансом содержания нейромедиаторов дофамина и серотонина в мозге плодов. Так, отдаленным последствием пренатального воздействия холино-литиков на организм беременной самки является снижение дофаминергической активности в лимбических структурах мозга плода в постнатальном периоде. Блокада Н-холинорецепторов ганглероном ингибирует выброс дофамина, нор-адреналина и серотонина. Медиаторная дисфункция у половозрелых самцов, как отдаленный эффект пренатального воздействия холинолитиков, предопределяет поведенческие нарушения и половую дисфункцию у потомства.

Научно-практическая значимость. Теоретическая значимость работы заключается в обосновании положения, что половая функция самцов в значительной степени определяется состоянием холинергической медиаторной системы мозга и уровнем андрогенов, регулирующих возбудимость нейрональных структур лимбической системы мозга. При индуцированном гормональном дефиците активация М-холинергической системы полностью восстанавливает нарушенную половую функцию самцов. Нейрофизиологические механизмы реализации половой функции у гипогонадных самцов связаны с активацией М-холинорецепторов, которые обусловливают высокоамплитудную возбудимость нейрональных структур и более длительную потенциацию этого возбуждения по сравнению с нормальным гормональным фоном. В процессе холинергической регуляции половой функции решающая роль принадлежит непосредственной активации М-холинергических механизмов мозга и опосредованной активации дофаминергической системы лимбических структур. В пренатальном периоде, особенно в ранние сроки гестации, существенную роль играет высокая чувствительность медиаторных систем головного мозга эмбрионов к воздействию селективных антагонистов М- и Н-холинергической системы, приводящих к отдаленным нарушениям половой функции у половозрелых потомств самцов. Важным практическим выводом работы является доказательство, что дефицит половой активности половозрелых потомств самцов может быть компенсирован с помощью агонистов дофамина и ацетилхолина. Полученные данные будут способствовать разработке новых методов лечения половых расстройств, в том числе и наследственно обусловленных и решению проблемы коррекции половых расстройств с целью гармонизации межполовых отношений.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. М-холинергическая система мозга является важным звеном в центральной регуляции полового поведения самцов крыс, регулирует количественные и качественные параметры половой функции. Действие холинотропных средств на половую активность зависит от гормонального статуса организма, в частности, от уровня андрогенов.

2. Холинергические механизмы активации половой функции самцов взаимосвязаны с активностью дофаминергических механизмов лимбических структур мозга. При этом агонисты М-холинергической и дофаминергической медиаторных систем мозга активируют половую функцию посредством разных механизмов, часто усиливая эффекты друг друга. Усиление половой функции зависит от баланса нейромедиаторов дофамина, норадреналина, серотонина и уровня стероидов в мозге.

3. Холинергическая система головного мозга эмбрионов крыс уязвима для действия селективных М- и Н-холинолитиков. Их введение в период раннего он-тогенеза (пренатальный) вызывает дисбаланс в функционировании нейромедиа-торных систем (преимущественно дофаминергической) в лимбической системе мозга и подавление продукции тестостерона. Нарушение нейромедиаторного об-мена в пренатальном мозге самцов сохраняется в ходе постнатального онтогенеза и проявляется изменениями половой функции. Основной причиной пониженной половой активности у потомств самцов является низкая дофаминергическая активность и низкий уровень продукции тестостерона в организме.

4. Устойчивость к стрессу в тестах изучения полового поведения у самцов зависит от состояния холинергической и дофаминергической активности структур лимбической системы мозга и уровня тестостерона в крови. Действие холинергических средств на половую активность самцов крыс более выражено в условиях дефицита андрогенов (в гипогонадном состоянии).

Апробация и публикация материалов исследования. Материалы, вошедшие в диссертацию, доложены на 22-м ежегодном конгрессе по нейропсихофармакологии (Брюссель, Бельгия, 2000), на VII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2000), в 21-м региональном конгрессе по психонейроэндокринологии (С.-Петербург, 2001), на 23-м конгрессе международного общества психонейроэндокринологии (Пиза, Италия, 2003), на международной конференции «Нейрохимия. Фундаментальные и прикладные аспекты» (Москва, 2005), на 8-м конгрессе Европейского общества нейропсихофармакологии (Москва, 2005), 4-й международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 2006), на 4-м региональном конгрессе по психонейроэндокринологии «Стресс и психоэндокринные изменения в жизненном цикле» (Вильнюс, Литва, 2006), на международной конференции «Нейроспецифические метаболиты и энзимологические основы деятельности ЦНС» (Пенза, 2006), VII международном симпозиуме «Биологические механизмы старения» (Харьков, Украина, 2006), 1-й конференции Российской ассоциации психонейроэндокринологов (Санкт-Петербург, 2008), 3-м Китайско-Российском международном симпозиуме по фармакологии (Китай, Харбин, 2008).

Апробация диссертации состоялась в мае 2008 г. на совместном заседании академической группы академика РАМН Ф.Г.Углова при НИИ акушерства и гинекологии имени Д.О.Отта, кафедры фармакологии Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова и кафедры урологии Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова.

По теме диссертации опубликована 31 работа, из них 19 статей (10 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК).

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований (включающей 3 подраздела), обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка цитируемой литературы. Работа изложена на 304 страницах машинописного текста, иллюстрирована 33 рисунками и 12 таблицами. Библиографический указатель содержит 603 наименований, в том числе 74 отечественных и 539 иностранных.


© Научная электронная библиотека «Веда», 2003-2013.
info@lib.ua-ru.net