Электронная библиотека Веда
Цели библиотеки
Скачать бесплатно
Доставка литературы
Доставка диссертаций
Размещение литературы
Контактные данные
Я ищу:
Библиотечный каталог российских и украинских диссертаций

Вы находитесь:
Диссертационные работы России
Медицинские науки
Фармакология

Диссертационная работа:

Булытова Юлия Михайловна. Влияние генетического полиморфизма CYP2C9 на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий : диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.00.25 / Булытова Юлия Михайловна; [Место защиты: ГОУВПО "Московская медицинская академия"].- Москва, 2009.- 84 с.: ил.

смотреть содержание
смотреть введение
Содержание к работе:
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ стр
Глава
Обзор литературы стр
1.1. Современные представления о биотрансформации лекарственных средств стр
1.2. Фармакогенетические исследования изофермента цитохромаР-450 2С (CYP2C9) стр
Глава
Материалы и методы стр
2.1. Клиническая характеристика пациентов и ход исследования стр
2.2. Методы исследования стр
Глава
Результаты собственных исследований и их обсуждения стр
3.1. Изучение влияния генетического полиморфизма CYP2C9 на клиренс варфарина у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий...стр
3.2. Сопоставление подобранных доз варфарина у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий в зависимости от носительства аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 стр
3.3. Сопоставление частоты развития эпизодов чрезмерной гипокоагуляции при применении варфарина у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий в зависимости от носительства аллельных вариантов CYP2C9* H C Y P C * стр
3.4. Сопоставление частоты кровотечений при применении варфарина у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий в зависимости от носительства аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 стр
3.5. Сопоставление подобранных и расчетных доз варфарина у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий с учетом генетического полиморфизма CYP2C9 стр
3.6. Обсуждение результатов собственных исследований стр
Введение к работе:

Актуальность темы. Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных средств (ЛС) отличается у разных людей. Это связано с различными процессами в организме: с питанием, возрастом, различными заболеваниями, генетической особенностью пациентов. Изменения в генах белков-транспортеров, ферментов, рецепторов и т.д. могут приводить к изменению фармакологического ответа. Такие изменения могут передаваться из поколения в поколение, распространяться в популяции. Генетический полиморфизм характерен для ферментов цитохрома Р-450, в том числе CYP2C9. CYP2C9 является основным ферментом метаболизма многих ЛС (нестероидных противовоспалительных препаратов, антагонистов ангиотензиновых рецепторов, флувастатина, производных сульфанилмочевины, фенитоина непрямых антикоагулянтов).

В настоящее время стало очевидным, что генетические особенности пациентов могут определять 50% всех атипичных фармакологических ответов: неэффективность ЛС или нежелательные лекарственные реакции (НЛР) [Evans WE, 2003, Моисеев B.C., 2002, Кукес В.Г., 2004, Середенин СБ., 2004]. Последние годы благодаря разработке метода полимеразной цепной реакции (ГЩР) стало возможным выявлять и диагностировать маркеры у пациентов, т.е. осуществлять фармакогенетическое тестирование.

В результате существует возможность прогнозировать фармакологический ответ на ЛС, а также повысить эффективность и безопасность применения Одним из основных показаний для назначения непрямых антикоагулянтов является профилактика тромбоэмболических осложнений (ишемического инсульта и системных эмболии) у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий. Мета-анализ 6 рандомизированных исследований [Hart R.G., 1999] показал, что назначение непрямых антикоагулянтов снижает риск всех инсультов на 61%. Внедрение в 1983 году в широкую клиническую практику показателя международного нормализованного отношения (MHO), как единственного корректного метода контроля за эффективностью и безопасностью терапии непрямыми антикоагулянтами, способствовало повышению ее безопасности. Несмотря на это, геморрагические осложнения остаются основной опасностью при применении непрямых антикоагулянтов. Частота кровотечений составляет до
26,5%, из них больших (требующих переливания крови, хирургического вмешательства или повлекших за собой смерть больного) до 4,2% в год [Fihn S.D., 2001]. С этих позиций, актуальным представляется разработка новых подходов для повышения безопасности терапии непрямыми антикоагулянтами. Одним из основных препаратов выбора для проведения терапии непрямыми антикрагулянтами, вышедшим в настоящее время на отечественный фармацевтический рынок, является варфарин.

фармакокинетические свойства варфарина зависят от генетического полиморфизма изрфермента цитохррма Р450 2С9 (CYP2C9). За последние годы выполнен ряд исследований посвященных изучению влияния носительства аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 на фармакокинетику, фармакодинамику, клиническую эффективность и безопасность непрямых антикрагулянтрв, в том числе и варфарина. В фармакркинетических исследованиях, выполненных у здоровых добровольцев, показано, что нрсительство «медленных» аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2G9?3 ассоциируется с более высокими концентрациями S-варфарина, а также более низкими значениями клиренса, из-за замедления метаболизма этих препаратов [Scprdp MG, 2002, Morin S, 2005, Сычев Д.А., 2006]. В большинстве клинических исследованиях продемонстрировано, что при применении варфарина в стандартных дозах у носителей «медленных» аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 риск кровотечений возрастает в 2-3 раза, а чрезмерной гипокрагуляции (MHO более 4)- в 3-4 раза. [Tassies D., 2002, Schalekamp Т, 2002, Higashi МК, 2002].

Существуют и отечественные исследования, в которых обнаружено влияние генетического полиморфизма CYP2C9 на дозирование варфарина у больных с протезированными клапанами сердца [Сироткина О.В., 2005], антифосфолипидным синдромом [Кондратьева Л.В., 2006], системной красной волчанкой [Меграбян М.Ф., 2006], внутрисердечными тромбами [Михеева Ю.А., 2008]. Однако во всех этих исследованиях не исключалось влияние другого генетического фактора, а именно генетического полиморфизма редуктазы эпоксида витамина К (VKORC1), который также влияет на чувствительность к варфарину [Михеева Ю.А., 2008]. Кроме того, в настоящее время отсутствуют данные о влиянии генетического полиморфизма CYP2C9 на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина в другой категории пациентов, имеющих показания для применения данного ЛС- у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий, развившейся на фоне ревматического поражения клапанов сердца. Таким образом, существует потребность в оптимизации применения варфарина с целью снижения частоты геморрагических осложнений при постоянной формой фибрилляции предсердий у больных с ревматическими поражениями клапанов, что можно осуществить путем индивидуализации выбора начальной дозы варфарина на основании результатов фармакогенетических исследований изофермента цитохрома Р-450 2С9 (CYP2C9). Но, не смотря на то, что в зарубежной литературе опубликовано множество алгоритмов дозирования варфарина на основании результатов фармакогенетического тестирования, нет данных о том, как из этих алгоритмов оптимален для российской популяции больных.

Цель исследования: оценить клиническое значение влияния генетического полиморфизма CYP2C9 на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий, развившейся на фоне ревматического поражения клапанов сердца.

Задачи исследования:
1. Изучить влияние генетического полиморфизма CYP2C9 на клиренс варфарина у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий.

2. Сопоставить подобранные дозы варфарина у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий в зависимости от носительства аллельных вариантов CYP2C9?2 и CYP2C9*3.

3. Сопоставить частоты развития эпизодов чрезмерной гипокоагуляции при применении варфарина у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий в зависимости от носительства аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3.

4. Сопоставить частоты кровотечений при применении варфарина у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий в зависимости от носительства аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3.

5. Выбрать алгоритм дозирования варфарина на основании результатов фармакогенетических исследований CYP2C9 у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий.

Научная новизна.

• Впервые у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий, развившейся на фоне ревматического поражения клапанов сердца, установлена взаимосвязь между носительством аллельных вариантов CYP2C9*2, CYP2C9*3, изменением клиренса варфарина, развитием эпизодов чрезмерной гипокоагуляции и геморрагических осложнений при длительном его применении в начальной дозе 5 мг/сутки. Причем, впервые при изучении данных ассоциации было исключено влияние генетического полиморфизма VKORC1.

• Впервые, для этой категории больных, были рассчитаны чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительного и отрицательного результатов выявления аллельных вариантов CYP2C9*2, CYP2C9*3 для прогнозирования возникновения геморрагических осложнений и чрезмерной гипокоагуляции при длительном применении варфарина в начальной дозе 5 мг/сутки.

• Впервые были сопоставлены подобранные дозы варфарина с расчетными прогнозируемыми дозами с учетом генетического полиморфизма CYP2C9.

Практическая значимость.

• Разработаны критерии отбора пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий, развившейся на фоне ревматического поражения клапанов сердца, для проведения фармакогенетических исследований системы биотрансформации: фармакогенетическое исследование CYP2C9 рекомендовано проводить всем больным, которым планируется назначение непрямых антикоагулянтов.

• Выбран алгоритм дозирования варфарина для больных с постоянной формой фибрилляцией предсердий, развившейся на фоне ревматического поражения клапанов сердца, с учетом генетического полиморфизма CYP2C9.

Внедрение в практику. Отбор пациентов для проведения фармакогенетических исследований CYP2C9, алгоритмы дозирования варфарина в зависимости от результатов фармакогенетических исследований CYP2C9 у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями используются в Филиале «Клиническая фармакология» ГУ Научном центре биомедицинских технологий РАМН, Поликлинике Института клинической фармакологии ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора, Институте кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК, ГКБ№23 им. «Медсантруд» г. Москвы.

Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им.

И.М. Сеченова.

Положения, выносимые на защиту.

1. Носительство аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 влияет на клиренс варфарина у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий, развившейся на фоне ревматического поражения клапанов сердца.

2. Носительство аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 влияет на режим дозирования варфарина, развития чрезмерной гипокоагуляции и геморрагических осложнений при его длительном применении у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий, развившейся на фоне ревматического поражения клапанов сердца.

3. Для выбора начальной дозы варфарина на основе результатов фармакогенетических исследований CYP2C9 у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий, развившейся на фоне ревматического поражения клапанов сердца, следует использовать алгоритм Gadge.

Апробация работы. Основные результаты доложены и обсуждены на научно практической конференции филиала «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН (май 2007г.), а также VI Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, ноябрь 2007 г..), XIII и XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2006 г., апрель 2007 г.), III Съезде фармакологов России (Санкт-Петербург, октябрь 2007 г.).

Связь задач исследований с проблемным планом. Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным направлением филиала «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН по открытому плану «Оптимизация фармакотерапии заболеваний внутренних органов посредствам разработки рациональных методов контроля клинически значимых параметров фармакокинетики лекарственных средств» (номер гос.

регистрации 01.206.110468) на базе ГКБ№23 им. «Медсантруд» г. Москвы.

Публикации по работе. По результатам выполнения исследований опубликовано 9 печатных работы из них 3 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК. Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждений, заключения, выводов и практических рекомендаций.

Работа изложена на 100 страницах машинописного текста, содержит 12 таблиц, 18 рисунков. Список литературы включает 17 источников отечественной и 65 источников зарубежной литературы.


© Научная электронная библиотека «Веда», 2003-2013.
info@lib.ua-ru.net