Электронная библиотека Веда
Цели библиотеки
Скачать бесплатно
Доставка литературы
Доставка диссертаций
Размещение литературы
Контактные данные
Я ищу:
Библиотечный каталог российских и украинских диссертаций

Вы находитесь:
Диссертационные работы России
Медицинские науки
Фармакология

Диссертационная работа:

Абакаров Магомед Гаджиевич. Прогнозирование и лечение ототоксических эффектов аминогликозидных антибиотиков : диссертация ... доктора медицинских наук : 14.00.25 / Абакаров Магомед Гаджиевич; [Место защиты: ГОУВПО "Российский государственный медицинский университет"].- Москва, 2009.- 253 с.: ил.

смотреть содержание
смотреть введение
Содержание к работе:

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 14

1.1. Клиническая фармакология аминогликозидных антибиотиков 14

  1. Классификация и химическое строение аминогликозидов 14

  2. Антимикробная активность 16

  3. Механизм антимикробной активности 17

  4. Фармакокинетика аминогликозидов 18

  5. Проникновение аминогликозидов в ткани 19

  6. Элиминация аминогликозидов 19

  7. Побочные эффекты аминогликозидов 20

1.2. Ототоксическое действие аминогликозидов и его механизмы 20

  1. Морфологические изменения во внутреннем ухе при развитии побочных эффектов аминогликозидов 21

  2. Феноменология побочного действия аминогликозидов на внутреннее ухо 25

  3. Фармакогенетика аминогликозидной нейросенсорной тугоухости....30

  1. Феномены «малых» и «сверхмалых» доз, применяемых в потенции-рованной форме в соответствии с принципами изопатии и гомеопатии 35

  2. Скрининг фармакогенетического риска: подходы и методы 44

1.5.3аключение по результатам анализа литературных данных 55

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

  1. Общая характеристика больных 58

  2. Критерии включения и выключения пациентов из исследования 65

2.3 .Показатели диагностической информативности ВРТ-тестов 65

2.4.Дизайн исследования эффективности изопатической терапии потенции-
рованными аминогликозидами 66

2.5. Методы клинического и оториноларингологического обследования

больных 70

2.5.1.Методы объективного исследования слухового анализатора 71

2.6.Моделирование частотного резонанса в условиях in vitro 73

2.7.Вегетативный резонансный тест 97

2.8.Моделирование частотного резонанса в условиях in vivo 101

2.9. Молекулярно-генетическое исследование 103

2.10. Статистический анализ полученных данных 106

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

ГЛАВА 3.МОДЕЛИРОВАНИЕ РЕЗОНАНСНЫХ ПРОЦЕССОВ В ЭКСПЕ
РИМЕНТЕ И У БОЛЬНЫХ НЕЙРОСЕНСОРНОЙ ТУГОУХОСТЬЮ 107

3.1. Определение « частотно-амплитудных окон» структур внутреннего уха
в модельном исследовании in vitro 107

3.2. Определение резонансных («биоэффективных») частот аминогли-
козидов у больных с нейросенсорной тугоухостью различной

этиологии 111

3.3. Результаты измерений у больных с несиндромальной нейросенсорной

тугоухостью, сопряженной с мутацией 30-35 del G в гене JB2 118

ЗАРезультаты оценки чувствительности ВРТ-тестов методами объективной

аудиометрии 130

3.5. Вегетативно-резонансный скрининг фармако-генетического риска
ототоксичности аминогликозидных антибиотиков 137

  1. Результаты измерений с применением органопрепаратов структур внутреннего уха 140

  2. Результаты измерений с применением потенцированных аминогликозидов 144

  3. Результаты измерений у лиц с нейросенсорной тугоухостью различной этиологии с применением указателей на «отягощения» 148

  4. Результаты измерений с потенцированными аминогликозидами у больных с нейросенсорной тугоухостью нелекарственной этиологии 151

  5. Исследование у клинически здоровых лиц без субъектвных жалоб на слуховые расстройства 153

  6. Результаты вегетативно-резонансного скрининга риска развития ототоксических эффектов аминогликозидов 156

ГЛАВА 4. ИЗОПАТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ АМИНОГЛИКОЗИДНОЙ
НЕЙРОСЕНСОРНОЙ ТУГОУХОСТИ ПОТЕГЩИРОВАННЫМИ АМИНО
ГЛИКОЗИДНЫМИ АНТИБИОТИКАМИ 163

  1. Обоснование изопатической терапии аминогликозидной нейросенсорной тугоухости потенцированными аминогликозидными антибиотиками 163

  2. Результаты исследования эффективности изопатической терапии потенцированными аминогликозидными антибиотиками 172

  3. Обсуждение результатов изопатической терапии 210

  4. Вегетативно-резонансный мониторинг при лечении потенцированными аминогликозидными антибиотиками 216

  5. Подходы к профилактике ототоксических эффектов при фармакотера-

певтическом применении аминогликозидов 223

Заключение 228

Выводы 242

Практические рекомендации 243

Список литературы 246

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ПРИНЯТЫХ В ДИССЕРТАЦИИ.

АГ- аминогликозиды

АФК-активные формы кислорода

БО - бактериальное отягощение

ВО - вирусное отягощение

ВРТ - вегетативный резонансный тест

ВТИ - врожденная токсическая информация

ДНКи -ДІЖ индексы

Лб - лабиринт

НМВ - низкомолекулярные вещества

НПУ - нерв и проток улитки

НТ - нейросенсорная тугоухость

ПТИ - приобретенная токсическая информация

РСН - равновесно - слуховой нерв

РЦП - реакции цепного перерождения

ТИ - точка для измерений

У.е. - условные единицы

УлП - улитковый проток

Ул - улитка

ЭВС - электронно-возбужденные состояния

ЭПД - электропунктурная диагностика

AMI - амикацин

FURO - фуросемид

GEN - гентамицин

NEO - неомицин

SAL - салициловая кислота

SIS О - сизомицин

STR - стрептомицин

ТОВ - тобрамицин

Введение к работе:

Одним из наиболее серьезных осложнений фармакотерапии аминогликозидами (АГ) является ототоксический эффект, выражающийся в слуховых или вестибулярных расстройствах, которые носят непредсказуемый и, как правило, необратимый характер. Поэтому не вызывает сомнений, что наиболее эффективным подходом для повышения безопасности терапии АГ является прогнозирование риска их побочного действия на слуховой анализатор. Однако в рамках традиционной биохимии, фармакологии и оториноларингологии подходы для лечения и прогнозирования риска ототоксичности до сих пор не разработаны.

Уточнение биохимического механизма ототоксичности и открытие ряда генетических мутаций, сопряженных с повышенной чувствительностью к АГ, позволило отнести эти эффекты к идиосинкразии. В соответствии с этими представлениями принято считать, что чувствительность волосковых клеток (ВК) нейроэпителия кортиевого органа к АГ носит индивидуальный характер, а в ее основе лежит окислительный стресс: нарушение баланса между реактивным синтезом активных форм кислорода (АФК) и их инактивацией клеточными системами защиты (антиокидантами (глютатион) и ферментами (супероксиддисмутаза, глютатионпероксидаза, каталаза), где ведущую роль в формировании этого дисбаланса играют генетические факторы [Forge, A., Schacht J., 2000, Fischel-Ghodsian N., и др.,2005., Li Z, и др., 2005].

По данным генетических исследований, у лиц с генетическими мутациями, лежащих в основе идиосинкразии к АГ, слуховые расстройства развиваются и без их участия (Fischel-Ghodsian N., и др.,1999), что позволяет отнести эти эффекты (активация апоптоза ВК) к одному из вариантов неспецифического адаптивного ответа (Эйдус Х.Р.2005, Саркисов Пальцев, Хитров, 1997, Скулачев В.П. 2001) и, тем самым, обосновать применение медикаментозных тестов на основе вегетативного резонансного теста (ВРТ) для прогнозирования ототоксичности АГ. Преимуществом подобного подхода является возможность моделирования взаимодействия лекарственных средств и человека без введения лекарственного средства (ЛС) в организм пациента (в отличие от фармакологических проб в клинической медицине) и оценки чувствительности к тем или иным ксенобиотикам с помощью небольшого числа простых, стандартизованных и воспроизводимых измерений. Определяемая с помощью ВРТ реакция организма на внесение в измерительную цепь ЛС может иметь диагностическое значение для оценки индивидуальной чувствительности к лекарству, поскольку, как мы предполагаем, ответ здоровой клетки и клетки отягощенной мутациями (врожденного или приобретенного характера), будет различным.

Это предположение мы обосновываем [Белоусов Ю.Б., Абакаров М.Г.2002], тем известным фактом, что воздействие на клетки различных повреждающих факторов, в том числе источников электромагнитных колебаний, вызывает изменение внутри- или внеклеточных уровней АФК (окислительный стресс), а затем и адаптивные ответы клеток (усиление функции, митоз, дифференциация, малигнизация или апоптоз), характер которых зависит от текущего состояния клетки (например, наличия или отсутствия идиосинкразии к действующему фактору), интенсивности и длительности воздействия, спектрального состава действующего излучения электромагнитного поля [Воейков В.Л.2003., Эйдус Л.Х.2005].

Зависимость неспецифических адаптивных реакций клетки от дозы (концентрации, интенсивности воздействия) повреждающего фактора, особенно в области малых доз, свидетельствует о возможности управления реакциями клетки. Положительный опыт клинического применения потенцированных токсинов в гомотоксикологии и гомеопатии (официально признанной научным направлением в медицине) позволяет предположить, что инициирование неспецифического адаптивного ответа клетки-мишени малыми дозами потенцированных АГ, вызвавших патологические реакции, способно инициировать пролиферацию ВК или дифференциацию неспециализированных поддерживающих клеток (типа клеток Дейтерса) в специализированные и тем самым, восстановить популяцию ВК и, в результате этого, функциональное состояние органа. Принципиальная возможность подобной трансформации ранее была показана при моделировании in vivo ототоксической тугоухости у животных путем местного введения во внутреннее ухо гентамицина [Li L, Forge A. с соавт 1997. Zheng J.L.,1999].

В доступной литературе мы не обнаружили данных о применении потенцированных АГ с целью устранения собственных токсических эффектов на слуховой или вестибулярный анализаторы, однако, имеются обнадеживающие результаты применения гомотоксикологических подходов в лечении негнойных заболеваний внутреннего уха [ Сапожников Я.М., Гаращенко Т.И., Радциг Е.Ю., Сквира И.Е.,1998., Ильенко Л.И., Гаращенко Т.И., Смирнова Т.Н., 1997, Т.С.Полякова , 2002].

До настоящего времени вопросы прогнозирования и лечения ототоксических эффектов АГ с единых, патогенетических позиций, основанных на современном понимании механизмов функционирования клетки в норме и патологии, не рассматривались.

Разработка эффективных методов прогнозирования и лечения хронических ототоксических эффектов аминогликозидов.

В соответствии с поставленной целью, ЗАДАЧАМИ ИССЛЕДОВАНИЯ ЯВЛЯЮТСЯ:

1.Изучить феномен волновой интерференции (частотного резонанса) между АГ, почками и структурами внутреннего уха в модельном эксперименте in vitro.

2.Изучить феномен волновой интерференции (частотного резонанса) между АГ, почками и структурами внутреннего уха у больных с нейросенсоной тугоухостью (НТ) различной этиологии.

3.Изучить феномен волновой интерференции (частотного резонанса) между АГ и структурами внутреннего уха у больных с врожденной НТ, сопряженной с мутациями в гене белка коннексин 26 и приобретенной НТ у лиц с мутацией А1555G в гене 12S митохондриальной ДНК.

4.Оценить чувствительность и специфичность тестов ВРТ при диагностике патологии кортиевого органа и прогнозировании риска лекарственной болезни.

5.Разработать на основе ВРТ метод скрининга лиц с высоким риском ототоксичности АГ.

5.Исследовать эффективность изопатической терапии хронической НТ, вызванной АГ.

6.Разработать на основе ВРТ методологию мониторинга доз и режима приема потенцированных АГ в процессе изопатической терапии.

1.Впервые изучен феномен волновой интерференции (частотный резонанс) между структурами внутреннего уха и АГ, определены «частотно-амплитудные окна» (ЧАО) анатомических образований внутреннего уха и почек в модельном исследовании и «биоэффективные частоты» АГ у пациентов с НТ различной этиологии.

2.Впервые изучена информативность (чувствительность и специфичность) ВРТ в диагностике повреждения рецепторного образования слухового анализатора при НТ различной этиологии, в том числе лекарственной и врожденной НТ.

3.Впервые, на основе ВРТ предложен для клинического применения скрининг - тест для прогнозирования риска поражения органа слуха как АГ, так и препаратами других фармакологических групп.

4.Впервые для устранения ототоксических эффектов АГ предложен принцип изопатии, эффективность которой изучена с позиции доказательной медицины в контролируемом клиническом исследовании.

5.Впервые для повышения эффективности и безопасности лечения лекарственной НТ, на основе ВРТ разработана методология мониторинга доз и режимов их приема в процессе изопатической терапии потенцированными АГ.

НАУЧНО- ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Проведенные исследования позволят расширить понимание механизмов повреждающего действия АГ на нейроэпителий кортиевого органа. Применение ВРТ с целью раннего выявления патологии рецепторного образования кортиевого органа и прогнозирования ототоксических эффектов АГ позволит выявлять лиц, для которых АГ представляют опасность с точки зрения развития лекарственной болезни. Особенно важным это представляется для детей, у которых поражение слуха имеет наиболее тяжелые последствия в связи с развитием глухонемоты.

Раннее, до появления клинически значимых слуховых расстройств, применение изопатической терапии, позволит существенно замедлить дегенерацию ВК и, тем сам, уменьшить вклад фармакотерапии АГ ( а также другими ототоксическими лекарствами) в увеличение числа слабослышащих и глухих.

Метод применения малых потенцированных доз АГ при правильном выборе доз и режима применения практически лишен побочных эффектов, не требует применения сложных методов контроля за ходом лечения и может применяться в поликлинических условиях.


© Научная электронная библиотека «Веда», 2003-2013.
info@lib.ua-ru.net