Электронная библиотека Веда
Цели библиотеки
Скачать бесплатно
Доставка литературы
Доставка диссертаций
Размещение литературы
Контактные данные
Я ищу:
Библиотечный каталог российских и украинских диссертаций

Вы находитесь:
Диссертационные работы России
Медицинские науки
Фармакология

Диссертационная работа:

Гаврев Алексей Иванович. Фармакологическая характеристика новых производных тиазоло\!\5,4-b\?\индола : диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.00.25 / Гаврев Алексей Иванович; [Место защиты: ГОУВПО "Военно-медицинская академия"].- Санкт-Петербург, 2009.- 95 с.: ил.

смотреть содержание
смотреть введение
Содержание к работе:

стр.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 5

ВВЕДЕНИЕ 6

Глава 1. ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИГИПОКСАНТОВ И
АКТОПРОТЕКТОРОВ (обзор литературы) 12

1.1. Гипоксия и её фармакологическая коррекция 12

  1. Классификация гипоксии 12

  2. Проблема фармакологической защиты от кислородной недостаточности 14

  3. Фармакологическая коррекция гипоксии 15

1.2. Краткая характеристика экстремальных состояний 25

  1. Понятие экстремальности 25

  2. Взаимодействие экстремальных факторов 26

  3. Классификация экстремальных факторов 27

  4. Влияние чрезвычайных ситуаций на работоспособность 28

  5. Средства коррекции последствий чрезвычайных ситуаций 29

  6. Коррекция физической работоспособности в экстремальных ситуациях 30

1.2.7. Коррекция работы печени при токсических отравлениях 35

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 38

  1. Животные и их распределение по методам исследования 38

  2. Исследованные химические соединения и препараты сравнения 39

  3. Методы исследования 42

2.3.1. Методика определения острой токсичности 42

. 2.3.2. Методики исследования антигипоксического действия 43

  1. Гипоксия с гиперкапнией 43

  2. Гемическая гипоксия 43

  3. Гистотоксическая гипоксия 43

2.3.3. Методика измерения ректальной температуры 44

  1. Методика исследования гепатотропного действия 44

  2. Методики исследования физической выносливости 45

2.3.5.1. Физическая выносливость по методике

предельного плавания 45

2.3.5.2. Физическая выносливость в обычных условиях по
методике бега на третбане 45

  1. Выносливость в условиях гиперкапнии 46

  2. Выносливость в условиях гемической гипоксии 47

2.3.6. Статистическая обработка результатов опытов 47

Глава 3. ИЗУЧЕНИЕ АНТИГИПОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ
ПРОИЗВОДНЫХ ТИАЗОЛО[5,4-Ь]ИНДОЛА 48

  1. Изучение острой токсичности новых соединений 48

  2. Гиперкапническая гипоксия 49

  3. Гемическая гипоксия 51

  4. Гистотоксическая гипоксия 53

  5. Влияние соединений 56 и 5в на ректальную температуру крыс 54

  6. Обобщение данных исследования антигипоксических свойств 55

Глава 4. ВЛИЯНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ ТИАЗОЛО[5,4-Ь]ИНДОЛА

НА ФИЗИЧЕСКУЮ РАБОТОСПОСОБНОСТЬ 57

  1. Влияние производных тиазолоиндола на физическую работоспособность мышей в тесте «предельного плавания» 57

  2. Влияние производных тиазолоиндола на физическую

работоспособность крыс в обычных условиях 60

  1. Повышение физической работоспособности в условиях гиперкапнии 62

  2. Изучение физической работоспособности в условиях

гемической гипоксии 66

4.5. Обобщение результатов исследования физической
работоспособности 67

Глава 5. ИЗУЧЕНИЕ ГЕПАТОПРОТЕКТОРНОГО ДЕЙСТВИЯ 69

Глава 6. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 72

ВЫВОДЫ 81

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 82

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 83

ПРИЛОЖЕНИЯ 112

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ - аланинаминотрансфераза

ACT - аспартатаминотрансфераза

ЛД50 - доза химического соединения, вызывающая гибель 50% животных

МКФ - митохондриальный ферментный комплекс

рОг - парциальное давление кислорода

рАОг - парциальное давление кислорода в артериальной крови

СОД - супероксиддисмутаза

ЧС - чрезвычайная ситуация

Введение к работе:

Актуальность проблемы

Хорошо известно, что гипоксический фактор лежит в основе множества патологических процессов (Проблемы гипоксии, 2004). За последние полвека целенаправленного изучения антигипоксантов выявлено большое количество соединений разнообразного химического строения, обладающих свойствами устраняять негативные последствия гипоксии или предупреждать их. Многие вещества нашли свое применение в медицинской практике, однако выбор их ограничен (Смирнов А.В., Криворучко Б.И., 1998; Смирнов B.C., 2003).

Неуклонная химизация нашей повседневной жизни приводит к тому, что ежегодно в России госпитализируют около 200 тыс. лиц с отравлениями различными химическими веществами, более 30 тыс. из них погибают. Широкое использование и накопление в огромных объемах на предприятиях мирной индустрии высокотоксичных веществ чревато, с одной стороны, возможностью формирования очагов массовых санитарных потерь при химических авариях и катастрофах, а с другой - возможностью применения химикатов с диверсионными и/или террористическими целями (Белевитин А.Б. и др., 2008).

В связи с тенденцией к сокращению численности личного состава ВС РФ на военнослужащего увеличивается нагрузка семантического и физического характера. На данном этапе развития военно-промышленного комплекса создаются новейшие устройства (например, самолеты), технические характеристики которых превышают физические возможности человека. С целью повышения выживаемости летного состава используются противоперегрузочные, высотно-компенсирующие костюмы, но всего этого недостаточно. Кроме того, образцы техники нового поколения обладают повышенной сложностью и требуют повышения ответственности за эксплуатацию. Применение новых лекарственных средств адаптогенно-актопротекторного типа действия является эффективным и перспективным способом повышения физической и умственной работоспособности военнослужащих (Чиж И.М., 1997, 1998; Ганапольский В.П., 2008).

При возникновении аварийных ситуаций на промышленных предприятиях и военных объектах реальными становятся условия сочетанного действия на человека вредных веществ и физических факторов. Наряду с широким использованием при авариях технических средств индивидуальной защиты все большую актуальность приобретает применение лекарственных средств. В настоящее время используются лекарственные препараты, корригирующие неблагоприятное воздействие на организм человека вредных веществ и физических факторов (антидоты, термо- и фригопротекторы, радиопротекторы). Перспективным можно считать направление изыскания лекарственных средств, повышающих устойчивость человека к сочетанному воздействию разных по природе неблагопроятных факторов (Лукичева Т.А., 1996).

Антигипоксанты зачастую обладают поливалентной фармакологической активностью, являются препаратами широкого спектра действия. Среди новых, производных индола, конденсированных с триазином или имидазолом, которые разрабатываются на кафедре фармакологии Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова, обнаружены высокоактивные антигипоксанты, обладающие проти-вовоспалительным, противовирусным, противоотечным, гепатопротекторным, ак-топротекторным действием (Томчин А.Б. и др., 1997, 1998). В развитие этих работ синтезированы производные еще одной конденсированной системы индола - тиа-золо[5,4-Ь]индола, для которых выявлена высокая антигипоксическая активность при гипобарической гипоксии и противоотечное действие при остром токсическом поражении фосгеном (Марышева В.В. и др., 2002).

Целью работы явилось изучение фармакологической активности новых производных тиазоло [5,4-Ь] индола.

В задачи исследования входило:

1. Определение острой токсичности новых производных тиазоло[5,4-Ь]ин-дола на мышах.

  1. Изучение антигипоксической активности новых производных тиазоло[5,4 -Ь] индола в моделях гиперкапнической, гемической и гистотоксической гипоксии на мышах.

  2. Исследование влияния новых производных тиазоло[5,4-Ь]индола на физическую работоспособность мышей и крыс в обычных и осложненных условиях.

  3. Выявление гепатопротекторной активности новых производных тиазоло [5,4-Ь] индола в модели острого токсического повреждения печени четыреххло-ристым углеродом у крыс.

  4. Изучение связи структура - активность в ряду новых производных тиазоло [5,4-Ь] индола.

Научная новизна

Впервые получены данные по острой токсичности новых соединений, которые позволяют отнести их в основном к 4 классу токсичности.

Впервые изучено влияние оригинальных производных тиазолоиндольного ряда на устойчивость мышей в условиях острой экзогенной гипоксии — гиперкапнической, гемической, гистотоксической. Установлена высокая активность указанных соединений в моделях гиперкапнической и гемической гипоксии, сопоставимая или превышающая для отдельных веществ действие эталонного антиги-поксанта амтизола. По суммарным характеристикам наибольшими антигипокси-ческими свойствами обладают соединения с незамещенной аминогруппой и, в частности, 2-амино-4-ацетилтиазоло[5,4-Ь]индол.

В модели острого токсического поражения печени четыреххлористым углеродом для изучаемых соединений выявлена гепатопротекторная активность на уровне или выше препарата сравнения эссенциале.

Впервые показано, что производные тиазоло[5,4-Ь]индола обладают акто-протекторной активностью. Одни повышают физическую выносливость через 1 ч после введения, другие через 24 ч. Гидробромид 2-амино-4-ацетилтиазоло[5,4-Ь]индола, 2-амино-7-бром-4-ацетилтиазоло[5,4-Ь]индол и сукцинат 2-амино-4-ацетилтиазоло[5,4-Ь]индола обладают способностью поддерживать высокий уро-

9 вень работоспособности в течение суток. 2-Амино-4-ацетилтиазоло[5,4-Ь]индол, 2-сукцинимид-4-ацетилтиазоло[5,4-Ь]индол, 2-ацетиламино-4-ацетилтиазоло[5,4-Ь]индол оказались способны повышать выносливость и при осложнении гипокси-ческим фактором. Приоритетность исследования подтверждена 2 патентами РФ на изобретение и 2 положительными решениями по заявкам на патенты РФ. По результатам исследования внедрены 23 рационализаторских предложения.

Основные положения, выносимые на защиту:

  1. Производные тиазоло [5,4-Ь] индол а малотоксичны и активно защищают организм от гиперкапнической и гемической гипоксии.

  2. Соединения тиазолоиндольного ряда обладают актопротекторными свойствами. Особенно это присуще структурам, обладающим полным электронным сопряжением в циклической системе, со свободной или частично замещенной терминальной аминогруппой.

  3. Соединения тиазолоиндольного ряда повышают работоспособность в условиях гиперкапнии.

  4. Во всех изучаемых структурах обнаружены вещества с гепатопротектор-ными свойствами, проявляемыми в условиях острого токсического повреждения печени четыреххлористым углеродом.

  5. Производные тиазоло[5,4-Ь]индола обладают поливалентной фармакологической активностью и могут защищать от сочетанного действия негативных факторов физической (гипоксия) и химической (токсиканты) природы.

Научно-практическое значение Изучение антигипоксической активности производных тиазоло[5,4-Ь]индо-ла в модели гиперкапнической гипоксии выявило гидробромид 2-амино-4-ацетилтиазоло[5,4-Ь]индола, который защищает организм на уровне эталонного препарата (амтизол), и его основание, значительно превышающее эталон по активности. Соединения тиазоло [5,4-Ь] индола со свободной аминогруппой, за исключением гидробромида бромсодержащего аналога, активно защищают мышей

10 от гибели (выживаемость 50-80%) в модели токсического воздействия нитрита натрия (гемической гипоксии), тогда как амтизол лишь увеличивает продолжительность жизни отравленных животных.

Выявлена актопротекторная активность в ряду тиазоло[5,4-Ь]индола. Производные структур, обладающих полным электронным сопряжением в циклической системе, со свободной или частично замещенной терминальной аминогруппой повышают работоспособность через 1 ч и/или 1 сутки после введения, то есть могут поддерживать высокий уровень активности в течение суток, в чем превосходят препараты сравнения фенамин и бемитил. Так, гидробромид 2-амино-7-бром-4-ацетилтиазоло[5,4-Ь]индола увеличивает работоспособность крыс через 1 ч в 2 раза, а через сутки почти в 6 раз, а фенамин - лишь в 2 раза через 1 ч.

Производные тиазоло[5,4-Ь]индола повышают работоспособность в условиях гиперкапнии на уровне препаратов сравнения, а гидробромид 2-амино-4-ацетилтиазоло[5,4-Ь]индола превышает этот уровень.

В модели острого токсического отравления крыс четырёххлористым углеродом показано защитное действие производных тиазоло[5,4-Ь]индола на уровне и выше препарата сравнения. Наличие брома в молекулах соединений усиливало защитный эффект.

Соединения ряда тиазоло[5,4-Ь]индола обладают поливалентной фармакологической активностью и способностью защищать организм от сочетанного действия физических (гипоксия) и химических (токсиканты) факторов. Это позволяет рассматривать производные тиазоло[5,4-Ь]индола как перспективные средства защиты от гипоксии, отравлений гепатотоксическими ядами и чрезмерных физических нагрузок.

Апробация работы Основные результаты работы доложены на 36 Всемирном конгрессе по военной медицине (Санкт-Петербург, 2005); научно-практической конференции «Современные проблемы военной и экстремальной терапии (Санкт-Петербург, 2005); 4-й международной научной конференции «Биологические основы инди-

видуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 2006); 5-м Всероссийском симпозиуме «Война и здоровье» (Москва, 2006); всеармейской научно-практической конференции «Инновационная деятельность в Вооруженных силах Российской Федерации» (Санкт-Петербург, 2006); научно-практической конференции «Актуальные вопросы повышения работоспособности и восстановления здоровья военнослужащих и гражданского населения в условиях чрезвычайных ситуаций» (Санкт-Петербург, 2006); научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2007); XX съезде Физиологического общества им. И.П.Павлова (Москва, 2007).

Апробация работы прошла на совместном научном заседании кафедр фармакологии и токсикологии и медицинской защиты Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова МО РФ (2008).

Публикации По теме опубликовано 23 работы, из них 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК РФ, получено 2 патента РФ на изобретение и 2 положительных решения по заявкам на патент, внедрено 23 рационализаторских предложения.

Связь задач исследования с проблемным планом Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова.

Структура и объем диссертации Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы и 4 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, научно-практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Она изложена на 112 страницах компьютерного текста, содержит 14 таблиц, 12 рисунков. Библиографический указатель включает 256 источников литературы, их них 19 на иностранных языках.


© Научная электронная библиотека «Веда», 2003-2013.
info@lib.ua-ru.net