Электронная библиотека Веда
Цели библиотеки
Скачать бесплатно
Доставка литературы
Доставка диссертаций
Размещение литературы
Контактные данные
Я ищу:
Библиотечный каталог российских и украинских диссертаций

Вы находитесь:
Диссертационные работы России
Медицинские науки
Наркология

Диссертационная работа:

Руденко Анатолий Анатольевич. Применение препаратов, влияющих на глутаматергическую нейротрансмиссию, для купирования алкогольного абстинентного синдрома : диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.00.45 / Руденко Анатолий Анатольевич; [Место защиты: ГУ "Санкт-Птербургский научно-исследовательский психоневрологический институт"].- Санкт-Петербург, 2009.- 148 с.: ил.

смотреть содержание
смотреть введение
Содержание к работе:

Введение 6

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 12

1.1. Клиническая характеристика ААС 12

  1. Современное представление о месте ААС в клинике алкоголизма.... 12

  2. Клиническая картина ААС 14

1.2. Роль нарушений нейромедиаторного и нейромодуляторного обмена в
патогенезе ААС 18

  1. Катехоламинергическая система 18

  2. ГАМКергическая система 21

  3. Опиоидная система 24

  4. Глутаматергическая система 27

1.3 Методы лечения ААС 30

1.3.1. Фармакологические методы лечения ААС 30

  1. Препараты, влияющие на ГАМКергическую систему при лечении ААС 30

  2. Препараты, влияющие на катехоламинергическую систему при лечении ААС 34

  3. Прочие фармакологические методы лечения ААС 37

1.3.2. Немедикаментозные методы лечения ААС 50

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ 56

  1. Общая структура исследования 56

  2. Формирование групп больных 58

  1. Критерии включения в исследование 58

  2. Критерии невключения в исследование 58

  3. Распределение больных в группы лечения 58

2.3. Клинико-психологические методы исследования 59

  1. Международная шкала оценки ААС CIWA-Ar (ШОААС) 59

  2. Пенсильванская шкала оценки ААС (ПШААС) 60

2.3.3. Шкала депрессии Монтгомери-Асберг (ШДМА) 61

2.4. Метод оценки употребления алкоголя 61

  1. Ретроспективный анализ 61

  2. Тест на алкоголь в выдыхаемом воздухе 61

  1. Мониторинг дополнительных назначений '. 61

  2. Методы статистической обработки материала 62

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 63

3.1. Клинико-демографические характеристики групп больных 63

3.2 Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на
динамику сипмптомов ААС в группах больных 64

3.2.1. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на
динамику интегрального показателя симптомов ААС в группах больных. 64

3.2.2. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на
динамику тревоги в группах больных 68

  1. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику депрессии в группах больных 71

  2. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику влечения к алкоголю в группах больных 74

  1. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику тремора в группах больных 75'

  2. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику нарушения сна в группах больных 77

  3. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику астении (слабость, вялость) в группах больных 79

  4. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику дисфории в группах больных 81

  5. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику сниженного аппетита в группах больных 82

3.2.10. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на
динамику потливости в группах больных 84

  1. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику озноба в группах больных 86

  2. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику пульса (ЧСС) в группах больных 87

  3. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику артериального давления в группах больных 88

  4. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику головной боли в группах больных 89

  5. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику тошноты и рвоты в группах больных 91

  6. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику судорог (мышечных подёргиваний) в группах больных 93

  7. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику тактильных нарушений в группах больных 94

  1. Побочные эффекты 95

  2. Результаты сравнительного исследования дополнительных назначений бензодиазепинов 96

3.5. Обсуждение результатов 97

ЗАКЛЮЧЕНИЕ 104

ВЫВОДЫ 107

ЛИТЕРАТУРА 108

ПРИЛОЖЕНИЕ 146

Введение к работе:

Актуальность темы

Широкая распространенность злоупотребления психоактивными веществами является серьезной медико-социальной проблемой современности [Кошкина Е.А. и др., 2002]. Из обширного перечня нейротропных средств с аддиктивным потенциалом наибольшего внимания заслуживает этиловый алкоголь, пристрастие к которому лежит в основе алкоголизма [Ерышев О.Ф. и др., 2005]. Распространенность алкоголизма превышает по частоте другие формы фармакологических аддикций [Кошкина Е.А. и др., 2002].

Алкогольный абстинентный синдром является потенциально опасным для жизни последствием алкоголизма [Victor М., 1970]. Признаки ААС колеблются от общих признаков, таких как бессонница, головная боль, тремор до серьезных осложнений, таких как алкогольный делирий [Yost D.A., 1996]. ААС отражает предшествующую интенсивность и продолжительность потребления алкоголя, давность алкогольной зависимости [Bayard M.et al., 2004; Booth B.M. and Blow F.C., 1993; Brown M.E. et al., 1988; Koehnke M.D. et al, 2002; Lechtenberg R. and Worner T.M., 1992].

Клинические проявления алкогольного абстинентного синдрома (ААС) включают в себя психопатологическую симптоматику, такую, как тревога, депрессия, дисфория, раздражительность, нарушения сна и вегетативные симптомы, связанные с прекращением употребления алкоголя [Бокий И.В., Лапин И.П., 1976; Trevisan L. et al., 1998]. Нейробиологические механизмы алкогольного абстинентного синдрома изучены на различных экспериментальных моделях [Becker Н.С., 1999]. Известно, что судорожная готовность, нейротоксические эффекты, а также некоторые другие проявления ААС являются результатом нарушения баланса между

ингибирующей и возбуждающей нейротрансмиттерными системами и отчасти опосредуются глутаматергической нейромедиаторной системой.

Арсенал фармакологических средств, применяемых для лечения ААС,
чрезвычайно широк и разнороден. К нему, относятся снотворные средства,
транквилизаторы, нейролептики,' противосудорожные средства,

адреноблокаторы, а-2 адреномиметики, антагонисты кальция, витамины и витаминоподобные соединения [Гофман А.Г и др., 2004; Иванец Н.Н., Анохина И.П., 2004].

Основным принципом лечения ААС является замещение эффектов алкоголя действием седативных препаратов, таких, как безнодиазепиновые транквилизаторы и барбитураты [Myrick Н. et al., 2000; Ntais С. et al., 2005]. Эти препараты имеют собственный аддиктивный потенциал, что ограничивает их использование в наркологической практике. Различные фармакологические средства при ААС зачастую применяются'в комбинации, что затрудняет рациональный выбор наиболее эффективных, безопасных и доступных препаратов, которые можно применять для лечения данного состояния. Кроме того, имеются данные о том, что повторные дезинтоксикации с использованием бензодиазепиновых транквилизаторов могут вызвать долгосрочные когнитивные нарушения и, вследствие этого, фактически утяжелить течение заболевания [Becker Н.С., 1999; Malcolm R. et al., 2002].

Одним из нейрональных механизмов, опосредующих острые эффекты этанола, является снижение глутаматергической нейротрансмиссии [Martin G. et al, 1991]. Алкоголь действует как антагонист N-метил D-аспартатных (NMDA) рецепторов, одного из подтипов глутаматных ионотропных рецепторов [Martin G. et al., 1991; White G. et al., 1990; Lima-Landman M.T., Albuquerque E.X., 1989], что, несомненно, играет роль в механизмах, лежащих в основе развития алкогольной интоксикации и ААС [Simson Р.Е. et al., 1991]. Хроническая алкогольная интоксикация вызывает компенсаторное увеличение чувствительности отдельных субъединиц NMDA рецепторов, а

также увеличение плотности самих рецепторов в различных областях головного мозга [Gulya К. et al., 1991; Parsons C.G. et al., 1998]. ААС в результате отмены этанола, сопровождающийся, в частности, судорогами, связан с усилением глутаматергической передачи, происходящим также за счет увеличения высвобождения глутамата [Dahchour A., De Witte P., 2000]. Антагонисты NMDA рецепторов в экспериментах на животных продемонстрировали способность блокировать судорожные припадки во время ААС [Grant К.A. et al., 1990]. Поэтому можно предположить, что препараты, блокирующие NMDA рецепторы (мемантин) или уменьшающие глутаматергическую нейротрансмиссию путем снижения высвобождения глутамата (ламотриджин) могут эффективно купировать ААС.

Другим основным подтипом нейрональных рецепторов, вовлеченных в механизмы, лежащие в основе ААС (включая судорожные припадки), являются дигидропиридин-чувствительные кальциевые каналы (ДЧКК). Острое воздействие этанола вызывает ингибирование ДЧКК в нейронах [Leslie S.W. et al., 1983]. Функциональная активация ДЧКК происходит в период отмены этанола после длительного его потребления как в культурах нейронов [Messing R.O. et al., 1986], так и у экспериментальных животных [Dolin S. et al., 1987]. У животных введение блокаторов ДЧКК перед развитием ААС предупреждает повышенную возбудимость [Whittington М.А., Little H.J., 1991].

Противосудорожное действие антиконвульсанта топирамата осуществляется через различные нейрональные механизмы, включающие агонистическое действие на ГАМК-А-рецепторы, блокаду ДЧКК и снижение глутаматергической нейротрансмиссии путем взаимодействия с каинат/АМРА-подтипом глутаматньгх рецепторов* [Bazire S., 2008]. Поскольку топирамат влияет на все три нейрональные системы, вовлеченные в развитие ААС и судорожных припадков, он может рассматриваться как потенциально эффективный препарат для лечения ААС.

Таким образом, полипрагмазия с использованием большого количества разных лекарственных средств, применяемых для лечения ААС, наличие у препаратов выбора (бензодиазепиновые транквилизаторы) аддиктивного потенциала и центральнодепримирующего действия, а также отсутствие специфической терапии делают важным и актуальным разработку новых эффективных методов лечения ААС, влияющих на патогенетические механизмы его развития.

Цель исследования

Изучить эффективность препаратов с антиглутаматергической активностью, обладающих разными механизмами действия (ингибитора высвобождения глутамата ламотриджина, антагониста NMDA рецепторов мемантина* и блокатора АМРА/каинатных рецепторов топирамата) в сравнении с плацебо и препаратом группы бензодиазепиновых транквилизаторов (диазепамом) для лечения алкогольного абстинентного синдрома.

Основные задачи исследования

1. Изучить эффективность применения в терапии ААС
антиконвульсанта ламотриджина, тормозящего высвобождение глутамата> из
пресинаптических терминалей.

  1. Изучить эффективность применения в терапии ААС мемантина, блокирующего NMDA подтип глутаматных рецепторов.

  2. Изучить эффективность применения в терапии ААС топирамата, блокирующего АМРА подтип глутаматных рецепторов и дигидропиридин-чувствительные кальциевые каналы, а также активирующего ГАМКергические структуры мозга.

4. Провести сравнительный анализ клинической эффективности
вышеупомянутых препаратов при ААС.

Научная новизна

Впервые проведено простое слепое, с «ослеплённым» рейтером рандомизированное плацебоконтролируемое исследование эффективности

применения препаратов, влияющих на глутаматергическую нейротрансмиссию (ламотриджина, мемантина и топирамата) в терапии ААС. Результаты этого исследования впервые продемонстрировали эффективность применения препаратов, влияющих на глутаматергическую нейротрансмиссию, для лечения ААС.

Теоретическая и практическая значимость

Обоснована целесообразность применения ламотриджина, мемантина и топирамата в терапии ААС. Лечение ААС с помощью данных препаратов позволяет избежать некоторых побочных эффектов и осложнений, встречающихся при традиционной терапии ААС бензодиазепиновыми транквилизаторами.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

  1. Предложена новая стратегия лечения ААС, основанная на применении препаратов, влияющих на глутаматергическую нейротрансмиссию (ламотриджин, топирамат и мемантин) и имеющая следующие преимущества по сравнению со стандартной терапией ААС с использованием бензодиазепиновых транквилизаторов: отсутствие аддиктивного потенциала, центральнодепримирующего действия и риска диверсификации.

  2. Доказана следующая сравнительная эффективность препаратов в исследованных дозировках при ААС:

  1. Ламотриджин является эффективным средством терапии ААС, превосходит по эффективности мемантин и не уступает диазепаму.

  2. Топирамат является эффективным средством терапии ААС, сравнимым по эффективности с диазепамом.

2.3. Мемантин обладает умеренной эффективностью при ААС: он уступает диазепаму, но превосходит плацебо в отношении некоторых симптомов ААС.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на заседании проблемной комиссии по фармакологии в СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, проблемной комиссии по наркологии в НИПНИ им. В.М. Бехтерева. Материалы работы доложены на российских и международных конференциях и совещаниях: Международное рабочее совещание «Фармакотерапия наркоманий: фундаментальные и клинические исследования», 2003 г., Санкт-Петербург; Конференция европейского общества медико-биологических исследований алкоголизма, 2003 г., Прага; Конференция научного общества по изучению алкоголизма, 2003 г., Чикаго; Конференция научного общества по изучению алкоголизма, 2004 г., Филадельфия; VIII Международная конференция международного общества аддиктивной медицины, 2006 г., Порто; Конференция научного общества по изучению алкоголизма, 2007 г., Чикаго.

Публикации

По теме диссертации опубликовано! 1 печатных работ.

Внедрение

Результаты исследования используются в работе стационарных и амбулаторных наркологических учреждений Ленинградской области, занимающихся лечением больных алкогольной зависимостью.

Структура и объем работы

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения полученных результатов, их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и приложения. Работа изложена на 148 страницах и включает в себя 29 таблиц и указатель цитированной литературы 364 источника, из которых 117 опубликовано в отечественных и 247 в зарубежных изданиях.


© Научная электронная библиотека «Веда», 2003-2013.
info@lib.ua-ru.net