Электронная библиотека Веда
Цели библиотеки
Скачать бесплатно
Доставка литературы
Доставка диссертаций
Размещение литературы
Контактные данные
Я ищу:
Библиотечный каталог российских и украинских диссертаций

Вы находитесь:
Диссертационные работы России
Медицинские науки
Медицинская биохимия

Диссертационная работа:

Нефёд Виктория Леонидовна. Диагностическое и прогностическое значение нарушений цитокинового статуса в развитии ангиопатий при сахарном диабете второго типа : диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.00.46 / Нефёд Виктория Леонидовна; [Место защиты: ГОУВПО "Саратовский государственный медицинский университет"].- Саратов, 2008.- 114 с.: ил.

смотреть содержание
смотреть введение
Содержание к работе:

Список принятых в настоящей работе сокращений 4

Введение 5

ГЛАВА 1. Современные представления об этиологии и патогенезе
ангиопатий при сахарном диабете 2-го типа (обзор литературы)
12

1.1.Роль метаболических нарушений и атеросклеретического
процесса в развитии сахарного диабета 2-го типа 12

  1. Роль метаболических нарушений в развитии сахарного диабета 2-го типа 12

  2. Роль атеросклеротического процесса в развитии сахарного диабета 2-го типа 19

1.2. Микро - и макроангиопатии как наиболее распространенные
осложнения сахарного диабета 2-го типа 30

  1. Роль нарушений метаболизма и иммунорегуляторных процессов при диабетической ретинопатии 31

  2. Роль нарушений метаболизма и иммунорегуляторных процессов при синдроме диабетической стопы 33

ГЛАВА 2. Материал и методы 41

2.1. Клиническая характеристика больных сахарным диабетом

2-го типа с микро- и макроангиопатиями 41

2.1.1. Клиническая характеристика больных сахарным диабетом

2-го типа с синдромом диабетической стопы 41

2.1.2. Клиническая характеристика больных сахарным диабетом

2-го типа с диабетической ретинопатией ; 46

  1. Методы исследования 50

  2. Статистическая обработка материала 54

ГЛАВА 3. Липидный и цитокиновый состав, уровень
С-реактивного белка сыворотки крови у больных сахарным
диабетом 2-го типа с диабетической ретинопатией на этапе
формирования микроангиопатий 55

ГЛАВА 4. Липидный и цитокиновый состав, уровень
С—реактивного белка сыворотки крови у больных сахарным
диабетом 2-го типа с синдромом диабетической стопы на этапе
формирования макроангиопатий 65

ГЛАВА 5. Изменение цитокинового состава сыворотки крови,

мононуклеаров и их цитокинсинтезирующей способности у

больных с ангиопатиями при сахарном диабете 2-го типа 77

5.1. Клеточный состав крови и выделяемой плазменной взвеси
мононуклеаров у больных с ангиопатиями при сахарном диабете

2-го типа 77

5.2. Цитокиновый состав сыворотки и взвеси мононуклеаров
плазмы у больных с анигопатиями при сахарном диабете 2-го

типа 81

5.3. Оценка цитокинсинтезирующей способности мононуклеаров
крови у больных с ангиопатиями при сахарном диабете 2-го типа
и её изменение под влиянием лекарственных препаратов
(берлитион и кортексин) 89

Заключение 98

Выводы 108

Практические рекомендации 109

Список литературы 110

Список сокращений

HbAlc - гликозилированный гемоглобин

ICAM-1 - вігутриклеточная молекула адгезии-1

PAF - фактор активирующий тромбоциты

RANKL — специфический лиганд активатора рецептора NF-kB

уИНФ - гамма - интерферон

АД - артериальное давление

ДР - диабетическая ретинопатия

ЖК - жирные кислоты

ИЛір - интерлейкин -ір

ИЛ4 - интерлейкин - 4

ИЛ 6 - интерлейкин - 6

ИЛ8 - интерлейкин - 8

ИНФа - интерферон - альфа

Ка - коэффициент атерогенности

КИНК - критическая ишемия нижних конечностей

КПГ - конечные продукты гликозилирования

ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации

ЛП - липопротеиды

МНС - главный комплекс гистосовместимости

НАД - никотинамид-аденин-динуклеотид

НАДФ - никотинамид-аденин-динуклеотид-фосфат

СВО - системный воспалительный ответ

СД - сахарный диабет

СДС - синдром диабетической стопы

СРБ - С реактивный белок

ТГ - триглицериды

ХС - общий холестерин

ХСЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ХСЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ХСЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

ФГА - фитогемагглютинин

ФНОа - фактор некроза опухоли альфа

Введение к работе:

Актуальность проблемы

Помимо высокой распространенности, сахарный диабет (СД) является одной из частых причин инвалидизации и летальности, что обусловлено его сосудистыми осложнениями, микро — и макроангиопатиями [21]. Нарастание частоты данных осложнений СД, прежде всего при СД 2-го типа, связано с другой важной тенденцией — увеличением продолжительности жизни не только в развитых странах, но и в других регионах земного шара. В связи с этим повсеместно возникает проблема социального обеспечения больных СД, которые не могут обходиться без посторонней помощи вследствие таких осложнений СД как микро- и макроангиопатии. Установлено, что почти у 50% больных СД к моменту клинической манифестации заболевания имеются такие сосудистые осложнения, как диабетическая ретинопатия (ДР) и синдром диабетической стопы (СДС) [85].

ДР становится основной причиной слепоты среди лиц трудоспособного возраста; 80-90% всей инвалидности по зрению обусловлены СД [18].

Распространенность язв стоп среди больных диабетом в развитых странах составляет приблизительно 4-10%, ежегодный прирост составляет 2,2-5,9%. Каждый год 0,6-0,8% пациентов, страдающих СД, подвергаются ампутациям нижних конечностей на различных уровнях [1, 62].

Однако в исследованиях, посвященных изучению патогенеза ДР' и СДС, практически не рассматривались вопросы участия иммунорегуля-торных механизмов в развитии ангиопатии. Раскрытие молекулярных механизмов, лежащих в основе нарушений межклеточного взаимодействия на уровне системы иммунорегуляции организма может явиться основой для поиска новых путей патогенетического лечения ангиопатии при СД 2-го

6 типа. Высокий уровень ампутаций при СДС, случаев затяжных форм течения заболевания указывает на недостаточную эффективность имеющихся методов терапии [15, 53].

В настоящее время к наиболее перспективным маркерам нарушения процессов иммунорегуляции при воспалительных заболеваниях относят гистогормоны белковой природы — цитокины [14, 100]. Продукция цитокинов носит активационный характер и обеспечивает информационный обмен между клетками, вовлечёнными в воспалительный процесс. Особенность генеза цитокинемии при СД заключается в том, что у пациентов по мере развития заболевания нарастает количество клеточных структур с высокой продукцией цитокинов. Исследование роли цитокинемии и нарушения баланса между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами в процессе развития таких тяжелых осложнений СД, как ДР и СДС, позволит получить дополнительные лабораторные критерии оценки тяжести, характера течения, прогнозирования исходов заболевания, станет основой для поиска новых методик, более эффективных схем и подходов к лечению [23].

Цель исследования — установить диагностическое и прогностическое значение нарушений цитокинового статуса в развитии ангиопатий при СД 2-го типа.

Задачи исследования

1. Выявить изменения уровня цитокинов (ИЛір, ИЛ6, ИЛ4, ИЛ8,
ФНОа, уИНФ) в сыворотке крови у больных СД 2-го типа на этапе
формирования микро- и макроангиопатий.

2. Установить последовательность изменения цитокинового и
липидного составов сыворотки крови у больных СД 2-го типа на этапе
формирования микро- и макроангиопатий.

3. Установить взаимосвязи между изменениями продукции цитокинов

мононуклеарами крови и нарушением цитокинового статуса сыворотки крови у больных СД 2-го типа на этапе формирования микро- и макроангиопатий.

4. Показать диагностическое и прогностическое значение изменения
уровня цитокинов крови у больных СД 2-го типа на этапе формирования
микро- и макроангиопатий.

5. Оценить влияние препаратов с . антиоксидантным и
антиапоптотическим действием (берлитион и кортексин) на продукцию
мононуклеарами цитокинов у больных СД 2-го типа на этапе формирования
микро- и макроангиопатий.

Научная новизна

Установлено, что у больных СД' 2-го типа на этапе формирования ангиопатий повышенный уровень глюкозы, НвАІс, изменение липидного профиля сочетаются с подъемом содержания в сыворотке крови цитокинов, а также с активацией выработки ключевых провоспалительных цитокинов (ИЛ6, ФНОа, уИНФ) моноцитами и лимфоцитами в процессе инкубации.

Показано, что цитокиновый статус у больных СД 2-го типа зависит от наличия микро- и макроангиопатий: при развитии ДР регистрируется умеренный подъем провоспалительных цитокинов, при возникновении СДС — выраженная цитокинемия.

На основе оценки содержания провоспалительных цитокинов и их выделении мононуклеарами крови, при* ФГА - стимуляции выделены 3 стадии развития иммунного ответа организма у больных СД 2-го типа с микро- и макроангиопатиями:

1-я стадия — нарастание содержания провоспалительных

цитокинов;

2-я стадия — цитокинемия;

3-я стадия — снижение цитокинпродуцирующей способности клеток иммунной системы.

Количественное содержание ключевых провоспалительных цитокинов (ИЛ6, ФНОа, уИНФ) и способность мононуклеаров крови их вырабатывать отражают тяжесть ангиопатий и развитие системного воспалительного ответа (СВО).

Практическая значимость

У больных СД 2-го типа в процессе развития ангиопатий исследование цитокинового профиля сыворотки крови позволяет оценить степень нарушения иммунной регуляции и прогнозировать развитие СВО в процессе лечения.

Исследование цитокинового профиля сыворотки крови у больных СД 2-го типа с ангиопатиями повышает эффективность ранней диагностики стадии недостаточности иммунорегуляторных систем организма и развития СВО. Предложено выделить стадии развития иммунной супрессии у больных СД 2-го типа:

1-я стадия — нарастание содержания провоспалительных цитокинов;

2-я стадия — цитокинемия;

3-я стадия — снижение цитокинпродуцирующей способности клеток иммунной системы.

9 Показано, что изменение цитокинпродуцирующей активности мононуклеаров при инкубации (in vitro) с введением ФГА и препаратов с антиоксидантным и антиапоптотическим действием (берлитион и кортексин) позволяет оценить степень нарушения иммунорегуляторных процессов: нарастание содержания цитокинов в инкубационной среде свидетельствует о включении мононуклеаров в формирование цитокинового провоспалительного сдвига; снижение их выработки характеризует развитие иммуносупрессии.

Доказана в эксперименте in vitro целесообразность назначения больным СД 2-го типа с ДР и СДС препаратов, обладающих антиоксидантным и антиапоптотическим действием (берлитион и кортексин). Данные препараты способствуют снижению выработки мононуклеарами крови провоспалительных цитокинов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных СД 2-го типа с ДР формирование ангиопатий
сопровождается подъемом. содержания в сыворотке крови
провоспалительных цитокинов (ИЛ6, ФНОа, уИНФ) и усилением
цитокинпродуцирующей активности мононуклеаров крови.

2. Увеличение содержания провоспалительных цитокинов у больных
СД 2-го типа при ДР происходит одновременно с изменениями липидного

к состава и уровня СРБ сыворотки крови.

, 3. У больных СД 2-го типа^при СДС развивается цитокинемия, основой

которой является нарастание содержания провоспалительных цитокинов (ИЛ6, ФНОа, уИНФ), в меньшей степени - противовоспалительных цитокинов (ИЛ4) и усиление цитокинсинтезирующей функции фракции мононуклеаров крови.

  1. Степень подъема содержания провоспалительных цитокинов сыворотки крови отражает тяжесть клинического течения ангиопатий при СД 2-го типа.

  2. Для оценки степени нарушения иммунорегуляторных систем организма у больных СД 2-го типа с микро- и макроангиопатиями необходимы количественное определение содержания ключевых провоспалительных цитокинов (ИЛ6, ФНОа, уИНФ) и исследование их выработки мононуклеарами крови.

6. Препараты с антиоксидантным и антиапоптотическим действием
(берлитион и кортексин) могут быть использованы для снижения
активности процессов, приводящих к развитию провоспалительного
цитокинового сдвига у больных СД 2-го типа на этапе формирования микро-
и макроангиопатий.

Внедрение

Результаты исследований внедрены в работу 2-го хирургического отделения ММУ «2-я Городская больница имени В.И. Разумовского»; клиники глазных болезней ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава»; в учебный процесс кафедр клинической лабораторной диагностики и глазных болезней ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава».

Апробация работы

Материалы диссертационной работы доложены на заседаниях кафедры клинической лабораторной диагностики ЦНИЛ ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» (Саратов, 2006, 2007, 2008); на научно-практической конференции с международным участием «Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины» (Астрахань-Волгоград-Москва, 2006); III Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения метаболического синдрома»

11 (Москва, 2006); Всероссийской научно-практической конференции биохимиков и специалистов по лабораторной медицине, посвященной 20-летию Кировской государственной медицинской академии «Актуальные вопросы современной биохимии» (Киров, 2007). По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 4 в журналах, рекомендованных ВАК для публикации результатов диссертационных исследований.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 242 источника, из них 129 иностранных. Работа иллюстрирована 28 таблицами и 24 рисунками.


© Научная электронная библиотека «Веда», 2003-2013.
info@lib.ua-ru.net