Электронная библиотека Веда
Цели библиотеки
Скачать бесплатно
Доставка литературы
Доставка диссертаций
Размещение литературы
Контактные данные
Я ищу:
Библиотечный каталог российских и украинских диссертаций

Вы находитесь:
Диссертационные работы России
Медицинские науки
Онкология

Диссертационная работа:

Моисеенко Федор Владимирович. Молекулярно-генетические особенности немелкоклеточного рака легкого и их значение для определения эффективной лекарственной терапии : диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.00.14 / Моисеенко Федор Владимирович; [Место защиты: ГУН "Научно-исследовательский институт онкологии"].- Санкт-Петербург, 2009.- 94 с.: ил.

смотреть введение
Введение к работе:

Рак легкого устойчиво занимает первое место в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований (Аксель Е.М., Давыдов М.И., 2007). Ежегодно в Российской Федерации регистрируется более 55000 случаев этого заболевания (Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2007). Несмотря на то, что уровень смертности от рака легкого в ряде стран в последнее десятилетие снизился, общее количество умерших от этого заболевания может сраЕіниться с совокупным числом погибших от рака толстой кишки, поджелудочной и предстательной железы (Bunn Р.А., Thatcher N.. 2008).

Немелкоклеточный рак легкого относится к опухолям с высоким митотическим потенциалом, ранним метастазированием и низкой чувствительностью к химиотерапии. Около 70% первично выявленных опухолей легкого на момент диагностирования являются местнораспространенными или диссеминированными (ШВ - IV стадия), и эти больные не могут быть излечены современными методами (Stinchcombe Т.Е., Socinski М.А., 2009). Несмотря на несомненный прогресс лекарственного лечения, частота объективных ответов и общая выживаемость больных НМРЛ (немелкоклеточным раком легкого) остается низкой (Thatcher N., 2008). В прошлом больные с распространенными стадиями НМРЛ не получали системного лечения в связи с тем, что токсичность терапии превышала ее эффективность. В настоящее время очевидно, что химиотерапия может давать преимущества для этих больных относительно симптоматической терапии. По данным самого крупного метаанализа использование химиотерапии позволяет увеличить медиану выживаемости с 4-6 до 8-10 месяцев, а однолетнюю выживаемость - с 10 до 20% (1995). Проведение лекарственного лечения позволяет получить преимущества и с точки зрения терапевтического эффекта, включающего в себя время до прогрессирования, и качество жизни. К сожалению, этот эффект ограничивается группой больных с хорошим общим состоянием на момент начала лечения (ECOG 0-1).

До 90-х годов прошлого века системное лечение диссеминированного НМРЛ проводилось в виде монотерапии производными платины (Rapp Е. et al., 1988). Исследования 3-ей фазы, проведенные в 80-х годах, показали, что добавление 2-ого и 3-его цитостатиков в схемы лечения не повышает его эффективности (1995). С внедрением препаратов нового поколения расширились возможности применения комбинированных режимов. Так, в 2000 году было впервые показано преимущество паклитаксела и карбоплатина над старыми схемами лечения (цисплатин и этопозид). В дальнейшем

попытки комбинировать гемцитабин, винорельбин, доцетаксел с препаратами платины не выявили преимуществ ни одной из этих схем. Однако уже в середине 90-х годов прошлого века стало очевидно, что химиотерапия на основе препаратов платины достигла «плато» своей эффективности (Stinchcombe Т.Е., Socinski М.А., 2009). Одним из путей улучшения результатов лечения злокачественных новообразований является индивидуализация тактики лечения этих больных. Это возможно, в том числе, с помощью определения генов-мишеней в опухолевой тканм. Наиболее изученной группой таких мишеней является семейство ростовых факторов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) (Yamamoto Н. et al., 2009). В конце 90-х годов было выявлено, что это семейство играет ключевую роль в патогенезе опухолей (Citri A., Yarden Y., 2006). Одним из классов таргетных препаратов, подавляющих активность этого фермента, являются низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназ, блокирующие АТФ-связывающий внутриклеточный домен EGFR и тем самым ингибирующие сигналы, поступающие от этого рецептора (Baselga J. et al., 2002). К этому классу препаратов относится гефитиниб, одобренный в 2003 году FDA для лечения химиорезистентного диссеминированного НМРЛ. Ответ на терапию гефитинибом в общей популяции больных наблюдается лишь у 10-20% пациентов (Fukuoka М. et al., 2003). В тоже время исследования, включавшие больных на основании наличия мутации в гене EGFR, выявили невиданную ранее для этого заболевания частоту объективных ответов (от 55 до 100%), при этом медиана времени до прогрессирования опухоли почти вдвое превышала исторический контроль (Lynch T.J. et al., 2004). Однако опыт применения гефитиниба в качестве первой линии терапии у больных с EGFR-мутированным НМРЛ ограничен лишь несколькими небольшими исследованиями на пациентах азиатского происхождения (Asahina Н. et al., 2006; Inoue A. et al., 2009). С учетом значительно более высокой эффективности терапии ингибиторами тирозин-киназных рецепторов у больных с наличием активирующей мутации EGFR огромное значение для определения тактики лечения приобретает их определение в общей популяции больных аденокарциномои легкого.

Целью планируемого диссертационного исследования является определение частоты активирующих мутаций в гене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) у больных аденокарциномои легкого, а также оценка эффективности, времени до прогрессирования опухоли, общей выживаемости и токсичности гефитиниба у больных неоперабельной аденокарциномои легкого.

Поставлены следующие задачи исследования:

  1. Провести определение частоты делений в 19 экзоне и точковых мутаций в 18 экзоне гена EGFR у больных аденокарциномой легкого, прошедших радикальное хирургическое лечение.

  2. Оценить значение основных клинических характеристик в возникновении активирующих мутаций в гене EGFR.

  3. Оценить эффективность терапии гефитинибом в первой линии лечения у неоперабельных больных, а также определить время до прогрессирования опухоли, общую выживаемость у этой группы больных.

Впервые была изучена частота мутаций гена EGFR у больных аденокарциномой легкого в Европейской части РФ. Показана корреляция наличия мутаций с курением в анамнезе и полом больных. Оценена частота объективных эффектов, определено время до прогрессирования опухоли, а также общая выживаемость больных, получавших гефитиниб в качестве первой линии лекарственной терапии. Проведена оценка частоты и профиля токсичности проведенного лечения гефитинибом по поводу НМРЛ с мутацией EGFR.

Основные положения диссертации представлены и обсуждались на 1-ой конференции посвященной раку легкого (Женева, Щвеицария, 2008), Американском обществе онкологов (Чикаго, США, 2008), а также доложены на совместном заседании кафедры онкологии СПбМАПО и клинических отделений НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ


© Научная электронная библиотека «Веда», 2003-2013.
info@lib.ua-ru.net