Электронная библиотека Веда
Цели библиотеки
Скачать бесплатно
Доставка литературы
Доставка диссертаций
Размещение литературы
Контактные данные
Я ищу:
Библиотечный каталог российских и украинских диссертаций

Вы находитесь:
Диссертационные работы России
Медицинские науки
Фармакология

Диссертационная работа:

Васильев, Павел Михайлович. Информационная технология прогноза формакологической активности химических соединений : диссертация ... доктора биологических наук : 14.00.25 / Васильев Павел Михайлович; [Место защиты: ГОУВПО "Волгоградский государственный медицинский университет"].- Волгоград, 2009.- 445 с.: ил.

смотреть введение
Введение к работе:

Актуальность проблемы. Фундаментальная проблема соотношения биологической активности и структуры химических соединений и поиск на этой основе новых высокоактивных лекарственных веществ имеет принципиальное значение для современной фармакологии. На 01 марта 2008 г. получено свыше 34 млн. химических соединений [CAS, 2008], выявлено более 5,6 тыс. видов рецепторов и ионных каналов [IUPHAR, 2008; EMBL-EBI, 2008] и почти 4,7 тыс. видов ферментов [IUBMB, 2008], а число видов биологической активности превысило 7,5 тыс. [Poroikov V. V. et al., 2005; Лагунин А. А., 2001]. Для поиска фармакологически активных веществ используются разные подходы, например, нейрохимические [Закусов В. В., 1973; Вальдман А. В. и др., 1987; Петров В. И. и др., 1997, 2001, 2003; Воронина Т. А., Середенин С. Б., 1998, 2002], биофизические [Пирузян Л. А., Ландау М. А., 1998], методы протеомики [Archakov A. I. et al., 2003], классический QSAR [Кабанкин А. С., 2004], математическое моделирование физиологических процессов [Ataullakhanov F. I. et al., 2005]. Выявление одного перспективного лекарственного вещества требует изучения не менее 10 тыс. соединений [Kubinyi H., 2001], разработка нового лекарства длится 12 - 15 лет, а затраты на это составляют от 500 млн. до 1,9 млрд. долл. [Chemoinformatics, 2003; Кубиньи Г., 2006]. Поэтому в настоящее время начальным этапом поиска фармакологически активных веществ, как правило, является использование доэкспериментальных методов in silico, предваряющих экспериментальные исследования in vitro и in vivo. Для этих целей разработаны специализированные информационные технологии и на их основе созданы интегрированные системы и программные среды [SYBYL, 2008; Discovery Studio, 2008; Flex* Software Library, 2008; Poroikov V. et al., 2005; Palyulin V. A. et al., 2000]. Российской академией наук на период с 2007 по 2011 гг. утверждены как приоритетные следующие направления фундаментальных исследований: математические модели в биологии, биоинформатика; химические проблемы создания фармакологически активных веществ нового поколения; в информационных технологиях – системный анализ, системы распознавания образов, принятие решений при многих критериях [Распоряжение Президиума РАН …, 2007]. Российская академия медицинских наук определила в качестве одного из перспективных направлений развития медицинской науки на период до 2025 г. разработку на основе технологий биоинформатики и компьютерного конструирования лекарств методов оценки безопасности и эффективности лекарственных препаратов [Прогноз развития медицинской науки …, 2008].

Таким образом, разработка и внедрение информационных технологий прогноза фармакологической активности химических соединений и компьютерного поиска новых лекарственных веществ является перспективным приоритетным направлением современной науки и имеет высокую степень актуальности.

Диссертационная работа выполнена в рамках Федеральной целевой научно-технической программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники гражданского назначения» (№ государственной регистрации 01200116045). Тема утверждена на заседании Ученого Совета ВолГМУ (протокол № 7 от 09 марта 2005 г.) и включена в план НИР.

Цель исследования. Создание информационной технологии компьютерного прогноза фармакологической активности химических соединений на основе комплексного подхода к прогнозу; использование этой технологии для направленного поиска веществ с высокой фармакологической активностью, прогноза их взаимодействия с сайтами связывания биомишеней и оценки их токсических эффектов.

Основные задачи исследования.

  1. Разработать теоретические основы новой информационной технологии – комплексную методологию компьютерного прогноза фармакологической активности химических соединений.

  2. В рамках комплексного подхода создать специализированный язык описания структуры химических соединений; разработать на основе теории распознавания образов и теории принятия решений математические методы, стратегии и алгоритмы прогноза; создать комплекс компьютерных программ для прогноза биологической активности химических соединений.

  3. Сформировать банки и базы данных: а) по структуре и различным видам активности известных лекарственных и биологически активных веществ; б) по структуре, фармакологической активности и острой токсичности новых производных конденсированных азотсодержащих гетероциклов, адамантана, ГАМК и пирролидона; в) по структуре и канцерогенной опасности известных химических соединений.

  4. Исследовать применение новой информационной технологии для прогноза наличия/отсутствия и уровня рецепторного, пострецепторного, мембранного и иных видов фармакологической активности структурно-разнородных и структурно-сходных соединений разных химических классов, взаимодействующих с различными типами биомишеней, а также солей, молекулярных комплексов и смесей индивидуальных веществ – с экспериментальной проверкой результатов прогноза.

  5. Исследовать применение новой информационной технологии для анализа механизмов взаимодействия лигандов с сайтами связывания биомишеней и построения моделей этих сайтов.

  6. Исследовать применение новой информационной технологии для прогноза наличия/отсутствия и уровня токсических эффектов соединений разной химической природы, с экспериментальной проверкой результатов прогноза.

  7. Провести с использованием новой информационной технологии направленный поиск новых высокоактивных веществ по актуальным видам фармакологической активности среди неиспытанных соединений.

Научная новизна.

Cформировано научное направление в решении фундаментальной проблемы соотношения химической структуры и биологической активности на основе комплексного подхода к прогнозу фармакологической активности химических соединений. Впервые создана принципиально отличающаяся от существующих QSAR-подходов новая комплексная методология прогноза, основанная на совместном использовании различных по физико-химическому смыслу способах описания химической структуры, различных по сложности уровней этого описания и расширяющейся по параметрам избыточности такого описания; разных по математическому содержанию методов классификации; концептуальных по результату схем принятия решений. Разработаны основные теоретические концепции новой методологии.

Созданное научное направление расширяет представления о взаимодействии биологически активных веществ с живыми системами и открывает дополнительные возможности построения новых концепций, моделей и подходов, которые могут быть использованы для решения задач, связанных с проблемой «структура – активность». Комплексный подход к прогнозу и составляющие его теоретические концепции являются методологической основой для создания новых методов, компьютерных систем и информационных технологий прогноза биологической активности химических соединений.

Впервые создана новая информационная технология компьютерного прогноза фармакологической активности химических соединений (ИТ «Микрокосм»), основанная на комплексном подходе к прогнозу. Создан новый специализированный мультидескрипторный иерархический многоуровневый язык описания химической структуры QL. На основе теории распознавания образов разработаны четыре метода прогноза в коррелированных пространствах сверхбольшой размерности. На основе теории принятия решений созданы три стратегии прогноза – способы формирования интегральных решающих правил по спектру промежуточных прогнозных оценок. Разработаны соответствующие алгоритмы, создан специализированный программный комплекс.

С применением новой информационной технологии выполнен эффективный прогноз наличия и уровня различных видов фармакологической активности структурно-разнородных и структурно-сходных соединений разных химических классов.

Доказана возможность эффективного использования ИТ «Микрокосм» для прогноза наличия и уровня различных видов фармакологической активности простых и сложных солей и молекулярных комплексов структурно-разнородных и структурно-сходных химических соединений.

Впервые с помощью новой информационной технологии выполнен прогноз фармакологической активности смесей индивидуальных веществ, с учетом синергизма компонентов.

На основе 2D-фармакофоров-образов в ИТ «Микрокосм» выполнен анализ механизмов взаимодействия лигандов с сайтами связывания H1-, H2- и H3-гистаминовых рецепторов и построены их содержательные модели.

Доказана эффективность использования разработанной информационной технологии для прогноза острой токсичности и канцерогенной опасности соединений различных химических классов.

Научно-практическая значимость.

Созданная информационная технология используется: а) для направленного поиска новых высокоактивных веществ среди рассмотренных классов соединений по изученным видам фармакологической активности; б) для планирования синтеза новых высокоактивных веществ путем прогноза уровня заданного вида фармакологической активности предполагаемых к синтезу соединений; в) для оптимизации поиска высокоактивных соединений других химических классов и прогноза иных видов фармакологической активности, помимо рассмотренных в настоящем исследовании; г) для исключения соединений, обладающих нежелательными токсическими эффектами.

Технология позволяет оптимизировать вид солеобразующих остатков в органических солях, число и химическую структуру образующих молекулярные комплексы соединений, количественный состав смесей и химическую структуру входящих в них индивидуальных веществ – с целью достижения максимального уровня изучаемой фармакологической активности; она может быть применена для создания с использованием явления синергизма высокоэффективных и низкотоксичных многокомпонентных лекарственных средств.

ИТ «Микрокосм» позволяет проводить на основе языка QL анализ фармакофоров испытанных соединений и использовать выявленные признаки высокой активности для модификации структуры веществ-лидеров с целью повышения их активности, а также для выработки мотивированных заключений о возможных механизмах действия изучаемых соединений и построения моделей сайтов связывания взаимодействующих с этими соединениями биомишеней.

Созданы банки и базы данных: а) по структуре и 33 видам активности 10,3 тыс. известных лекарственных и биологически активных веществ; б) впервые по структуре и уровню 33 видов фармакологической активности и острой токсичности новых химических соединений – 1312 производных конденсированных азотсодержащих гетероциклов, 123 производных адамантана, 52 производных ГАМК и пирролидона; в) по структуре и канцерогенной опасности 492 известных соединений.

Впервые с помощью новой информационной технологии проведен эффективный направленный поиск новых высокоактивных соединений: среди производных азотсодержащих гетероциклов найдено 48 веществ с высокой антиагрегантной активностью, 35 веществ с высокой антиаритмической активностью, 24 вещества с высокой антиоксидантной активностью, 23 вещества с высокой гемореологической активностью, 18 веществ с высокой P2Y1-антипуринергической активностью, 22 вещества с высокой -опиоидной агонистической активностью, 2 вещества с высокой 5-HT3-антисеротониновой активностью; среди производных адамантана найдено 3 вещества с потенциально высокой антиортовирусной активностью, 3 вещества с ноотропной активностью и 1 вещество с высокой антиоксидантной активностью; среди производных ГАМК и пирролидона найдено 3 вещества с высокой противоишемической активностью. Применение новой информационной технологии в направленном поиске новых высокоактивных веществ позволяет существенно, в несколько раз, сократить временные, финансовые и материальные затраты на поиск таких соединений. Тридцать наиболее активных из найденных в результате компьютерного прогноза веществ рекомендованы для углубленного изучения.

Реализация результатов исследования. Разработанная информационная технология и полученные с ее помощью методические рекомендации используются: в направленном поиске и при планировании синтеза новых химических соединений с высокой фармакологической активностью на кафедре фармакологии ВолГМУ, в НИИ фармакологии ВолГМУ, в Волгоградском НЦ РАМН и АВО, Волгоградском государственном техническом университете, Волжском политехническом институте ВолгГТУ, Кубанском государственном медицинском университете, НИИ физической и органической химии Южного федерального университета; в научно-производственной деятельности ОАО «Волжский оргсинтез». Наиболее существенные результаты работы легли в основу элективного курса «Молекулярные аспекты создания лекарственных препаратов» кафедры фармакологии ВолГМУ, включены в лекционные курсы на кафедрах фармацевтической и токсикологической химии, фармакологии и биофармации ФУВ ВолГМУ, в учебно-методические материалы на кафедрах технологии органического и нефтехимического синтеза ВолгГТУ, химии и общей химической технологии ВПИ ВолгГТУ.

Основные положения, выносимые на защиту.

  1. Комплексный подход к прогнозу и составляющие его теоретические концепции являются методологической основой для разработки компьютерных систем прогноза биологической активности химических соединений. В рамках комплексной методологии создана ИТ «Микрокосм» – высокоэффективная информационная технология прогноза фармакологической активности химических соединений.

  2. Новая информационная технология позволяет с высокой точностью проводить прогноз наличия и уровня 33 видов фармакологической активности структурно-разнородных соединений и 30 видов фармакологической активности структурно-сходных соединений и осуществлять на этой основе эффективный направленный поиск высокоактивных веществ с заданным фармакологическим действием – в том числе, для солей и молекулярных комплексов этих соединений.

  3. Разработанная информационная технология успешно использована для прогноза наличия и уровня фармакологической активности смесей индивидуальных веществ, с учетом синергизма компонентов.

  4. На основе созданной информационной технологии проведен анализ механизмов взаимодействия лигандов с сайтами связывания H1-, H2- и H3-гистаминовых рецепторов и построены содержательные модели этих сайтов.

  5. С помощью новой информационной технологии с высокой достоверностью выполнена оценка канцерогенной опасности производных сульфенамидов и уровень острой токсичности производных конденсированных азотсодержащих гетероциклов.

  6. С применением новой информационной технологии среди производных конденсированных азотсодержащих гетероциклов, адамантана, ГАМК и пирролидона в эксперименте найдены 182 вещества с высоким уровнем следующих видов активности: -опиоидной агонистической, P2Y1-антипуринергической, 5-HT3-антисеротониновой, антиагрегантной, гемореологической, антиаритмической, антиоксидантной, антиортовирусной, ноотропной, противоишемической; из них 30 соединений рекомендованы для углубленных экспериментальных фармакологических исследований.

Апробация работы. В 2000 - 2009 гг. материалы диссертации докладывались и обсуждались на V традиционной научно-технической конференции стран СНГ «Процессы и оборудование экологических производств», Волгоград, 2000; 13-й Международной научной конференции «Математические методы в технике и технологиях», Ростов-Великий, 2000; 1-й Российской электронной конференции по биоинформатике, Москва, 2000; Международном экологическом конгрессе «Новое в экологии и безопасности жизнедеятельности», Санкт-Петербург, 2000; Международной научно-технической конференции «Современные информационные технологии», Пенза, 2000; Международной научно-практической конференции «Компьютерные технологии в науке, производстве, социальных и экономических процессах», Новочеркасск, 2000; Международной научно-практической конференции «Современная техника и технологии в медицине и биологии», Новочеркасск, 2001; Международной научно-практической конференции «Развивающиеся интеллектуальные системы автоматизированного проектирования и управление», Новочеркасск, 2001; Международной научной конференции «Химия и технология каркасных соединений», Волгоград, 2001; Первой Национальной конференции «Информационно-вычислительные технологии в решении фундаментальных научных проблем и прикладных задач химии, биологии, фармацевтики, медицины», Москва, 2002; Международных научно-технических конференциях «Информационные технологии в образовании, технике и медицине», Волгоград, 2000, 2004; I и II Российских школах-конференциях «Молекулярное моделирование в химии, биологии и медицине», Саратов, 2002, 2004; Третьей Всероссийской с международным участием школе-конференции по физиологии кровообращения, Москва, 2004; 16-th International Congress of Chemical and Process Engineering, Praha, 2004; 1-м Международном форуме «Актуальные проблемы современной науки», Самара, 2005; X и XI Международных научно-технических конференциях «Наукоемкие химические технологии», Волгоград, 2004, Самара, 2006; II и III Всероссийских конференциях с международным участием «Новые информационные технологии в медицине», Волгоград, 2006, 2008; 2-й, 3-й, 4-й, 5-й и 6-й Всероссийских конференциях «Молекулярное моделирование», Москва, 2001, 2003, 2005, 2007, 2009; Fourth International Symposium on Computational Methods in Toxocology and Pharmacology Integrating Internet Recources, Moscow, 2007; III Съезде фармакологов России «Фармакология – практическому здравоохранению», Санкт-Петербург, 2007; IX, XI, XIV, XV и XVI Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2002, 2004, 2007, 2008, 2009.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 152 печатные работы, в том числе 1 монография, 9 авторских свидетельств, 1 депонированная рукопись и 67 статей, из которых 15 статей в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 428 страницах, иллюстрирована 84 таблицами и 56 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (глава 1), экспериментальной части (главы 2 - 6), обсуждения результатов (глава 7), выводов, приложения и приложения на CD-ROM. Список литературы включает 218 отечественных и 404 зарубежных источника.


© Научная электронная библиотека «Веда», 2003-2013.
info@lib.ua-ru.net