Электронная библиотека Веда
Цели библиотеки
Скачать бесплатно
Доставка литературы
Доставка диссертаций
Размещение литературы
Контактные данные
Я ищу:
Библиотечный каталог российских и украинских диссертаций

Вы находитесь:
Диссертационные работы России
Медицинские науки
Трансплантология и искусственные органы

Диссертационная работа:

Столяревич, Екатерина Сергеевна. Хроническая дисфункция трансплантированной почки : морфологическая картина, особенности течения, подходы к профилактике и лечению : диссертация ... доктора медицинских наук : 14.01.24 / Столяревич Екатерина Сергеевна; [Место защиты: ФГУ "Научно-исследовательский институт трансплантологии и искусственных органов"].- Москва, 2010.- 216 с.: ил.

смотреть введение
Введение к работе:

Актуальность темы

Аллотрансплантация почки (АТП) к нашему времени стала рутинным методом радикального лечения терминальной хронической почечной недостаточности (тХПН). Однако прогресс клинической нефротрансплантологии относится, главным образом, к первым годам после операции, тогда как “потери” трансплантатов в отдаленном посттрансплантационном периоде все еще остаются весьма значительными. Если к концу первого года после операции число функционирующих трансплантатов достигает 90% и более, то к 10-15 годам оно составляет лишь около 50% и даже ниже [Scientific Registry of Transplant Recipients. 2007; Meier-Kriesche H.U 2004; Opelz J.CTS 2008].

Основными причинами “потерь” трансплантированной почки в отдаленные сроки после трансплантации являются смерть реципиента с функционирующим трансплантатом и прогрессирующая хроническая дисфункция трансплантата с исходом в тХПН, включающая в себя широкий спектр патологий, различающихся по своей природе.

Важнейшими из них признается нефросклероз вследствие хронического нефротоксического эффекта ингибиторов кальцинейрина (циклоспорина или такролимуса) и/или отторжение – позднее острое, либо хроническое. Бесспорную роль играют также неспецифический тубуло-интерстициальный склероз, и рецидив основного заболевания в трансплантате.

Заболевания пересаженной почки в большинстве случаев характеризуются латентным течением и практически полным сходством клинико-функциональных проявлений. Поэтому верификация повреждения трансплантата и выявление его доминирующего патогенетического механизма в настоящее время возможны только методами прижизненной морфологической диагностики.

Однако и морфологическая диагностика тоже не исчерпывает все вопросы, в том числе при интерпретации изменений, характерных для таких важнейших патологий трансплантата как острое отторжение и хроническая CNI-нефротоксичность.

Хотя в условиях современной иммуносупрессии частота острого отторжения, особенно раннего, значительно снизилась, значение поздних кризов, субклинического и хронического отторжения для отдаленной судьбы трансплантата остается высоким. Участие в этих процессах различных механизмов иммунного ответа определяет необходимость выделения различных форм острого и хронического отторжения, что, в свою очередь, требует дальнейшего изучения особенностей морфологической картины и данных иммунофлюоресценции для уточнения их диагностического и прогностического значения. [Nickeleit V., Magil A.B., Hara S., Cizek M., Pefaur J.,].

Если отторжение является важнейшей причиной формирования необратимой прогрессирующей дисфункции в первые годы после трансплантации, то по мере удлинения посттрансплантационного периода на первый план выступает нефротоксичность, индуцированная ингибиторами кальцинейрина (CNI-нефротоксичность), частота которой по данным протокольных биопсий достигет 100% к 10 годам после АТП [Nankivell В]. Поэтому проблема предупреждения, своевременного распознавания и медикаментозной коррекции CNI-нефротоксичности находится в настоящее время в центре внимания клинической нефротрансплантологии.

В типичных случаях CNI-нефротоксичность, характерным признаком которой является CNI-ассоциированная артериолопатия с сопутствующим склерозом интерстиция, развивается на фоне повышенной экспозиции ингибиторов кальцинейрина [Суханов А.В.2004, Nizze Н. 1988, Naesens M 2009]. В связи с этим весьма актуальна оптимизация мониторинга последней, поскольку хорошо известно, что уровень препарата в пробе крови, взятой накануне очередного приема (Со), наиболее часто используемый для лекарственного мониторинга, применительно к циклоспорину не является достаточно надежным показателем экспозиции препарата. В качестве альтернативы предлагались другие подходы к решению этого вопроса, однако и к настоящему времени вопрос об оптимальных фармакокинетических критериях для предупреждения и торможения дисфункции трансплантата в поздние сроки после операции остается открытым.

В отличие от CNI-ассоциированой артериолопатии дозозависимый характер другого морфологического варианта CNI-нефротоксичности - тромботической микроангиопатии - до настоящего времени не доказан. Предполагается, что в ее развитии участвует целый ряд дополнительных факторов, включая действие других иммуносупрессантов (таких как ОКТ3 или АТГ, сиролимус), бактериальных и вирусных инфекций и прочие [Ponticelli C 2000; Pham P 1999; Robson M 2003, Saikali J 2003].

В целом анализ современной литературы с несомненностью свидетельствует о том, что отдаленная судьба трансплантированной почки определяется, прежде всего, режимом иммуносупрессии. Поэтому интенсивные поиски, направленные на разработку новых комбинаций отдельных классов иммуносупрессантов, обеспечивающих профилактику острого и хронического отторжения трансплантата при минимизации побочных эффектов и, в первую очередь, нефротоксического повреждения и инфекционных осложнений, продолжаются и в настоящее время [Wavamunno M.D]

Весьма перспективным в этом отношении является изучение возможностей модуляции иммуносупрессивной терапии с целью предупреждения и лечения поздней дисфункции трансплантата, обусловленной как отторжением, с одной стороны, так и CNI-нефротоксичностью – с другой.

В частности для решения проблемы CNI-нефротоксичности обнадеживающие перспективы открывают новые протоколы с использованием ингибиторов пролиферативного сигнала в комбинации с низкими дозами ингибиторов кальцинейрина. По этому поводу, однако, получены лишь первые данные, нуждающиеся в дальнейшем подтверждении. С учетом сложных лекарственных взаимодействий требуют уточнения и режимы дозирования этих препаратов.

С другой стороны введение в практику нефротрансплантологии такролимуса, открыло новые перспективы для совершенствования профилактики терапии отторжения. Это, в частности подтверждается рядом клинических исследований, демонстрирующихболее эффективное подавление активности отторжения после конверсии с циклоспорина на такролимус [Blume С. 2001, Jordan M. 1999, Kliem V. 1999], Однако мнения по этому вопросу неоднозначны. Остается предметом дискуссии эффективность перехода на такролимус при тяжелом гуморальном отторжении и хроническом отторжении, особенно если они развиваются на фоне распространенного нефросклероза [Maroun Т. 1998, Manu M. 1999, Lee W. 2005, Boratyska M. 2006].

Наконец, одним из подходов к торможению прогрессирования хронической дисфункции трансплантата, морфологическим субстратом которой является формирующийся нефросклероз любой природы, является фармакологическая блокада внутрипочечной ренин-ангиотензиновой системы. Ее эффективность была доказана при поражении нативных почек, однако результаты исследований по их применению после трансплантации почки не столь однозначны [Томилина Н.А и Багдасарян А.Р 2004 Opelz G 2006] и требуют уточнения.

Перечисленные выше вопросы явились предметом изучения настоящей работы.

Цель исследования

Целью настоящей работы явилось: изучить частоту, причины, клинико-функциональные и морфологические характеристики, закономерности течения и предикторы исхода хронической дисфункции трансплантированной почки и разработать на основе полученных данных новые подходы к ее профилактике и лечению.

Задачи исследования

  1. Изучить частоту, сроки развития и прогностическое значение хронической дисфункции почечного трансплантата

  2. Выявить факторы риска развития хронической дисфункции трансплантата

  3. Проанализировать морфологическую структуру и причины хронической дисфункции трансплантата в зависимости от срока после операции

  4. Изучить особенности течения различных морфологических вариантов позднего острого отторжения и выделить факторы, влияющие на его прогноз.

  5. Выявить различия в механизмах развития, течении, морфологической картине и прогнозе двух основных форм нефротоксичности, вызванной ингибиторами кальцинейрина: CNI-ассоциированной артериолопатии с сопутствующим склерозом интерстиция и тромботической микроангиопатии.

  6. Оценить диагностическое и прогностическое значение отдельных фармакокинетических параметров циклоспорина и определить их оптимальные уровень, обеспечивающий предупреждение как поздних кризов отторжения, так и циклоспориновой нефротоксичности.

  7. Определить наиболее эффективный и безопасный режим терапии препаратами микофеноловой кислоты. Оценить частоту и выраженность побочных эффектов, вызванных действием этих препаратов

  8. Определить показания и оценить эффективность и безопасность поздней конверсии на такролимус и ингибиторы пролиферативного сигнала с учетом особенностей морфологической картины поздней дисфункции трансплантированной почки.

  9. Оценить эффективность использования иАПФ при различных вариантах патологии трансплантированной почки.

Научная новизна работы:

Уточнены основные морфологические характеристики различных вариантов поздней дисфункции почечного трансплантата и определено их диагностическое и прогностическое значение. Впервые гетерогенная по своей природе поздняя дисфункция трансплантата проанализирована в совокупности клинических, лабораторных и морфологических параметров с учетом данных фармакокинетического исследования. В рамках уже существующих нозологий (острое и хроническое отторжение, хроническая СNI-нефротоксичность, хроническая тансплантационная нефропатия) выделены отдельные типы патологии трансплантата, различающиеся по механизмам развития, морфологической картине, особенностям течения и подходам к терапии. Разработаны показания и режимы конверсии на новые иммуносупрессивные препараты в соответствии с особенностями морфологической картины, лежащей в основе дисфункции. Определено диагностическое значение отдельных фармакокинетических параметров циклоспорина, впервые изучавшихся в совокупности с другими клинико-функциональными и морфологическими характеристиками. Получены новые данные о возможности торможения прогрессирования хронической дисфункции трансплантата модуляцией иммуносупрессии путем конверсии на такролимус или ингибиторы пролиферативного сигнала. Оценена эффективность фармакологической блокады ренин-ангиотензиновой системы при различных морфологических вариантах хронической дисфункции трансплантата.

Практическая значимость работы:

Разработаны новые подходы к лекарственному мониторингу терапии циклоспорином, значительно снижающие риск развития отторжения или хронической CNI-нефротоксичности, и определены оптимальные значения ряда фармакокинетических параметров. Обоснована необходимость прижизненного морфологического исследования биоптатов трансплантированной почки для диагностики причин поздней ее дисфункции и разработки подходов к ее лечению. Определены морфологические предикторы прогноза поздней дисфункции, обусловленной какострым поздним и хроническим отторжением, так и хронической СNI-нефротоксичностью, и на этой основе разработаны показания конверсии на такролимус и ингибиторы пролиферативного сигнала, а также предложены режимы дозирования этих препаратов. Продемонстрирована эффективность применения ингибиторов АПФ при хронической дисфункции трансплантата для улучшения отдаленных результатов трансплантации почки, а также выявлены различия в эффективности подобной терапевтической тактики при разных морфологических вариантах последней.

Положения выносимые на защиту

  1. Хроническая дисфункция трансплантата в значительной степени определяет отдаленные результаты трансплантации почки. Основным фактором риска развития дисфункции трансплантата является неадекватность (недостаточность либо избыточность) иммуносупрессивной терапии

  2. Острое отторжение является одной из наиболее частых причин дисфункции трансплантата в том числе и в поздние сроки после трансплантации почки. Морфологический тип отторжения и присутствие гуморального компонента - независимые предикторы прогноза при позднем отторжении трансплантата

  3. Выделение двух вариантов CNI-нефротоксичности (CNI-ассоциированной артериолопатии с сопутствующим склерозом интерстиция и ТМА), различающихся по своей природе, особенностям течения и прогнозу, позволяет оптимизировать подходы к терапии реципиентов с CNI-ассоциированным повреждением трансплантата.

  4. Появление новых классов иммуносупрессантов – такролимуса и ингибиторов пролиферативного сигнала – существенно расширяет возможности как профилактики так и лечения поздней дисфункции трансплантата. При своевременной морфологической верификации причины дисфункции изменение режима ИСТ в совокупности с оптимизациtq мониторинга терапии циклоспорином и использованием ингибиторов АПФ, позволяет замедлить темпы прогрессирования нефропатии и улучшить отдаленные результаты АТП

Связь с планом НИР ФГУ «ФНЦ ТиИО имени академика В.И. Шумакова» МЗ и СР РФ

Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ (НИР) ФГУ «ФНЦ ТиИО им. академика В.И. Шумакова» МЗ и СР РФ, исходящий номер 669/12 от 22.04.09, номер государственной регистрации 01200902610

Внедрение результатов работы в практику

Полученные автором результаты внедрены в практическую деятельность отделения нефрологических проблем трансплантации почки НИИТиИО им. В.И Шумакова, нефрологического отделения ГКБ№52, отделения оперативной нефрологии и хирургической гемокоррекции ГУ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, отделения по пересадке почки Российской детской клинической больницы. Основные положения диссертационной работы Столяревич Е.С. могут быть рекомендованы для применения в отделениях трансплантации почки, хирургических и терапевтических отделениях, занимающихся лечением больных с почечным трансплантатом. Результаты исследований используются в учебном процессе на кафедре нефрологии ФПДО МГМСУ (зав. кафедрой проф. Д.м.н. Томилина Н.А).

Апробация работы и публикации

Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на совместном заседании отделения нефрологических проблем трансплантации почки НИИТиИО им. В.И Шумакова, и кафедры нефрологии ФПДО МГМСУ 19.01.2010г.


© Научная электронная библиотека «Веда», 2003-2013.
info@lib.ua-ru.net