Электронная библиотека Веда
Цели библиотеки
Скачать бесплатно
Доставка литературы
Доставка диссертаций
Размещение литературы
Контактные данные
Я ищу:
Библиотечный каталог российских и украинских диссертаций

Вы находитесь:
Диссертационные работы России
Медицинские науки
Ревматология

Диссертационная работа:

Торгашина, Анна Васильевна. Влияние анти-В-клеточной терапии на клинические, иммунологические и морфологические показатели активности у больных системной красной волчанкой. : диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.01.22 / Торгашина Анна Васильевна; [Место защиты: ГУ "Институт ревматологии РАМН"].- Москва, 2011.- 177 с.: ил.

смотреть введение
Введение к работе:

Актуальность проблемы

Системная красная волчанка (СКВ) - хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся потерей В клеточной толерантности и образованием широкого спектра органонеспецифических аутоантител к ядерным антигенам. Начало СКВ в раннем возрасте (14-24 года), высокая активность заболевания в дебюте относятся к прогностически неблагоприятным факторам [Alarcon G.S.et al., 2006]. До внедрения в практику патогенетической терапии СКВ глюкокор-тикоидами (ГК) 5-летняя выживаемость больных была крайне низкой и составляла всего 26% [Иванова М.М., 1997]. Использование различных схем иммуносупрессивной терапии с применением программной пульс-терапии высокими дозами циклофосфана (ЦФ), ме-тилпреднизолона (МП) и эфферентных методов способствовало улучшению отдаленного прогноза и увеличению выживаемости, которая к концу 20-го века достигла 80% через 10 лет после установления диагноза [Alarcon G.S.et al., 2001]. Основные проблемы традиционной терапии СКВ - неэффективность схем лечения у части больных и высокая частота осложнений. Применение иммуносупрессивной терапии ассоциируется с повышением риска возникновения тяжелых вирусных и бактериальных инфекций, развитием недостаточности гонад, снижением минеральной плотности костной ткани [Sen D. et al., 2001; Manger К. et al., 2006; McCune W. et al., 2007]. Среди основных причин летальных исходов в первое десятилетие болезни наряду с инфекционными осложнениями до сих пор является плохо контролируемая активность СКВ [Trager J. et al., 2001]. Таким образом, несмотря на улучшение прогноза, смертность больных СКВ остается в 3-5 раз выше, чем в общей популяции [Bongu A. et al., 2002], что и определяет необходимость поиска новых терапевтических подходов при данном заболевании.

В настоящее время выявлено множество нарушений иммунной системы, участвующих в патогенезе СКВ: нарушение функций, регуляции и взаимодействия Т и В клеток, дефекты апоптоза, изменения продукции цитокинов. Большинство достижений и надежд современной фармакотерапии СКВ связано с разработкой генно-инженерных препаратов, оказывающих целенаправленное воздействие на конкретные звенья патогенеза: лимфоциты, через взаимодействие с по-

верхностными клеточными маркерами (CD20 и CD22), межклеточные взаимодействия (абатасепт), цитокины (анти-ИЛ6, анти-ИФа) или другие молекулы [Monneaux F. et al., 2009].

Не вызывает сомнений необходимость целенаправленного фармакологического воздействия на В-лимфоциты, играющие основную роль в патогенезе СКВ [Grammer А.С. et al., 2003]. Одним из наиболее изученных препаратов, подавляющих пролиферацию В клеток является ритуксимаб (РТМ), представляющий собой химерное антитело к маркеру В лимфоцита CD20. В литературе имеются данные небольших открытых испытаний о достаточно высокой эффективности РТМ при различных проявлениях СКВ, включая ВН и цереброва-скулит. Так, P.P. Sfikakis и соавт. представили данные о развитии полной или частичной ремиссии ВН после применения РТМ у больных с неэффективностью индукционной терапии цитостатиками [Sfikakis P.P. et al., 2005], а в работе M. Tokunaga и соавт. продемонстрирован быстрый и стойкий эффект РТМ у больных с наиболее тяжелыми проявлениями поражения ЦНС [Tokunaga M.et al., 2007]. Анти-В-клеточная терапия оказалась высокоэффективной при развитии тромбоцитопении и анемии, поражении кожи и суставов у больных СКВ [Coca A. et al., 2009]. В отдельных публикациях отмечено влияние терапии РТМ на уровень антител к ДНК и фракции комплемента [Cambridge G. et al., 2008]. Однако, предварительные данные двух рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) не продемонстрировали преимуществ РТМ перед традиционными методами терапии [Favas C.et al., 2009]. Кроме того, в настоящее время нет данных по использованию анти-В-клеточной терапии СКВ в России. Таким образом, ограниченное количество исследований и их противоречивые результаты предопределяют актуальность дальнейшего изучения эффективности и безопасности РТМ, а также показания к его назначению у больных СКВ.

Цель исследования

Оценить клиническую эффективность, переносимость и безопасность ритуксимаба у больных СКВ и его влияние на динамику иммунологических и морфологических показателей активности заболевания.

Задачи исследования

  1. Оценить степень влияния терапии ритуксимабом на основные клинические проявления СКВ, скорость достижения и длительность эффекта.

  2. Изучить динамику показателей гуморального иммунитета (антител к дсДНК, антиядерных Ro/La антител, комплемента, иммуноглобулинов, криопротеинов) на фоне терапии РТМ.

  3. Изучить динамику показателей клеточного иммунитета (CD3,CD4,CD8,CD19, CD4+CD25+FoxP3) у больных СКВ на фоне терапии РТМ

  4. Проанализировать ассоциации между эффективностью терапии РТМ и различными клинико-лабораторными показателями.

  5. Оценить частоту и значимость побочных эффектов терапии РТМ у больных СКВ.

Научная новизна

Впервые в отечественной ревматологии обобщен собственный опыт применения анти-В-клеточной терапии у больных СКВ. Получены убедительные доказательства эффективности РТМ при развитии ВН с высокой степенью клинической и морфологической активности и резистентностью к терапии ГК и цитостатиками. Впервые представлены данные о высокой эффективности РТМ у больных СКВ с преимущественным поражением кожи, ЦНС и тромбоцитопенией. Впервые изучено влияние РТМ на различные показатели иммунологической активности СКВ. Выявлено достоверное снижение и стойкая нормализация уровней антител к ДНК, антител к нуклеосомам, нормализация фракций комплемента после проведения курса РТМ. Впервые проведен анализ переносимости, частоты побочных реакций и осложнений анти-В-клеточной терапии у больных СКВ.

Практическая значимость

В результате проведенного исследования получены данные, подтверждающие достаточную эффективность и хорошую переносимость терапии РТМ у больных СКВ для индукции ремиссии, особенно в случаях резистентности к цитостатической терапии ЦФ, АЗА и ММФ. В ходе исследования выявлен ряд клинических и лабораторных параметров, предопределяющих неэффективность терапии РТМ, что позволит оптимизировать назначение препарата.

Положения, выносимые на защиту

  1. Анти-В-клеточная терапия (Ритуксимаб) является высокоэффективным методом лечения больных СКВ с высокой активностью и неэффективностью предшествующей гормональной и цитостати-ческой терапии.

  2. Ритуксимаб - высокоэффективный метод лечения больных с вол-чаночным нефритом - способствует достижению стойкой, частичной и полной ремиссии у большинства больных.

  3. Ритуксимаб может быть с успехом использован в комплексной терапии больных СКВ с преимущественным поражением кожи, нервной системы и цитопениями.

  4. Ритуксимаб приводит к достоверному, быстрому и стойкому снижению уровня антител к ДНК и нуклеосомам, нормализации фракций комплемента.

  5. Анти-В-клеточная терапия хорошо переносится больными СКВ, побочные эффекты в основном регистрируются во время инфузии, быстро купируются и не являются препятствием для продолжения лечения.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ - 4 тезиса и 6 статей в ведущих журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования РФ для публикаций основных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на заседании ревматологической секции московского терапевтического общества в 2009г., V Съезде ревматологов (2009 г.), на Европейских конгрессах «EULAR 2008» (Париж, Франция, 2008) и «EULAR 2009» (Копенгаген, Дания, 2009), «7 European Lupus Meeting» (Амстердам, Нидерланды, 2008).

Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого Совета Учреждения РАМН Научно-исследовательского института ревматологии РАМН 7 июля 2010 года.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 187 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением мате-

риала и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 8 отечественных и 190 зарубежных источников. Диссертация проиллюстрирована 21 таблицей, 50 рисунками и 3 клиническими примерами.

Работа выполнена на базе НИИР РАМН (директор - академик РАМН, профессор, д.м.н. Насонов Е.Л.).


© Научная электронная библиотека «Веда», 2003-2013.
info@lib.ua-ru.net