Электронная библиотека Веда
Цели библиотеки
Скачать бесплатно
Доставка литературы
Доставка диссертаций
Размещение литературы
Контактные данные
Я ищу:
Библиотечный каталог российских и украинских диссертаций

Вы находитесь:
Диссертационные работы России
Медицинские науки
Гастроэнтерология

Диссертационная работа:

Бордин, Дмитрий Станиславович. Клинико-патогенетические варианты гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и их дифференцированная терапия : диссертация ... доктора медицинских наук : 14.01.28 / Бордин Дмитрий Станиславович; [Место защиты: Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии].- Москва, 2010.- 191 с.: ил.

смотреть введение
Введение к работе:

з

Актуальность проблемы

Высокая распространенность и продолжающийся рост заболеваемости привлекают к гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) пристальное внимание исследователей (Лазебник Л.Б., 2003; Исаков В.А., 2004; Dent J., 2005; Bartholomeeusen S., 2007; Ткаченко Е.И., 2009).

Наиболее характерными симптомами ГЭРБ являются изжога и
регургитация, а наиболее распространенным осложнением -
рефлюкс-эзофагит (Vakil N., 2006). В основе патогенеза ГЭРБ лежат
моторные нарушения, способствующие возникновению

гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР). К ним прежде всего относят дисфункцию нижнего пищеводного сфинктера (НПС) и неадекватность перистальтики пищевода, обеспечивающей его клиренс. Оценить давление НПС и моторику тела пищевода позволяет манометрия пищевода (Spechler S.J., Castell D.O., 2001). Для выявления и оценки выраженности кислотного ГЭР используют суточный рН-мониторинг (Яковенко А.В., 2001; Бурков С.Г., 2005), однако этот метод не лишен недостатков (Васильев Ю.В., 2006). Частота выявления патологии при манометрии и рН-мониторинге пищевода, а так же ее связь с клинико-эндоскопической картиной заболевания нуждаются в уточнении.

Выделяют две основные формы ГЭРБ: с рефлюкс-эзофагитом и без эзофагита (эндоскопически негативная) (Dent J., 1999). Диагноз эндоскопически негативной ГЭРБ базируется на выявлении симптомов, беспокоящих больного, то есть на субъективных данных. При этом ведущим, а нередко и единственным, клиническим проявлением ГЭРБ является изжога, которая отрицательно влияет на самочувствие и качество жизни (Маев И.В., 2009). Наиболее часто она возникает вследствие патологического ГЭР. Однако наряду с последним, формирование ощущения изжоги может быть связано с гиперчувствительностью пищевода на фоне изменений психического статуса (Bradley L.A., 1993; Dickman R., Fass R., 2006; Rubenstein J.H.,

2007). Психическая дезадаптация принимает участие в патогенезе многих соматических расстройств (Jansson С, 2007; Фирсова Л.Д., 2008; Успенский Ю.П., 2009). Вопрос о частоте нарушений психического статуса у больных ГЭРБ, а также их влияние на клиническое течение и эффективность лечения заболевания изучен не достаточно.

Оксид азота (NO) оказывает многофакторное влияние при ГЭРБ, участвуя как в регуляции моторики пищевода, так и в защите его слизистой оболочки (Ивашкин В.Т., Трухманов А.С., 2000; Саблин О.А., 2004; Konturek S.J., 2007). Описана протективная роль NO, которую связывают с повышением микроциркуляции, стабилизацией функции тучных клеток и эпителия (Kanwar S., 1994; Alican I., Kubes P., 1996; Forstermann U., 2010). Напротив, как дефицит, так и избыток NO угнетают барьерную функцию слизистых, повышают их проницаемость (Modlin I.M., Sachs G., 2005). NO относится в нейромедиаторам, расслабляющим НПС, и таким образом способствующим ГЭР (Sidhu A.S., 2008). Приведенные данные указывают на актуальность исследования патогенетической роли NO при ГЭРБ.

Наиболее эффективными и безопасными препаратами для лечения ГЭРБ признаны ингибиторы протонной помпы (ИПП) (Van Pinxteren В., 2004; Donnellan С, 2009). Тем не менее, у 10-30% больных они не обеспечивают полный контроль симптомов (Пасечников В.Д., 2008). Среди причин неэффективности ИПП рассматривают низкую приверженность больных к лечению, недостаточные дозы и кратность приема препаратов, индивидуальные особенности фармакокинетики ИПП (Fass R., 2008). Частота и причины неэффективности ИПП требуют дальнейшего изучения.

Цель исследования

Совершенствование диагностики и лечения больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью с учетом клинико-патогенетических вариантов заболевания.

Задачи исследования

  1. Определить ведущие патогенетические механизмы формирования клинической картины гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

  2. Определить частоту моторных аномалий (низкое давление нижнего пищеводного сфинктера, неэффективная моторика пищевода) у больных ГЭРБ по данным манометрии пищевода, оценить их клиническое значение.

  3. Оценить особенности психического статуса больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и его влияние на клиническую картину заболевания.

  4. Определить концентрацию синтаз оксида азота и продуктов обмена оксида азота в слизистой оболочке дистального отдела пищевода у больных ГЭРБ, и оценить их клиническое значение.

  5. Определить клиническую эффективность различных вариантов лечения ГЭРБ в зависимости от формы заболевания и особенностей психического статуса больных.

  6. Выявить частоту и установить причины клинической неэффективности ингибиторов протонной помпы на основании особенностей их фармакокинетики и фармакодинамики.

  7. Сформировать клинико-патогенетические группы больных и разработать дифференцированные подходы к терапии ГЭРБ

Научная новизна

Впервые показано, что тяжесть клинических проявлений ГЭРБ определяется не только выраженностью ГЭР, но и психической дезадаптацией больного. По данным суточного рН-мониторинга патологический кислотный ГЭР выявляется у 61,6% больных ГЭРБ, при этом у них выше выраженность изжоги по шкале Likert (3,4±1,0 балла против 3,0±0,9, р<0,05). Изжога оказывает существенное негативное влияние на самочувствие и качество жизни: выявлена отрицательная корреляционная связь между выраженностью изжоги и показателем самочувствия по ВАШ (г=-0,20, р=0,002), шкалами самочувствия (г=-0,18, р=0,012) и настроения (г=-0,18, р=0,013)

опросника САН и с большинством шкал качества жизни опросника SF-36. Для больных со значительной интенсивностью изжоги характерно наличие признаков нарушенной психической адаптации: гипернозогнозические реакции на болезнь (52,6%), ипохондрия (17,9%), тревога (6,3%), демонстративность (8,4%) и депрессивные тенденции (47,4%). Доказано, что психическая дезадаптация является самостоятельным фактором формирования клинической картины ГЭРБ у 9,1% больных и одной из причин неэффективности лечения заболевания.

Установлены частота выявления и клиническое значение моторных аномалий пищевода у больных ГЭРБ: при манометрии пищевода низкое давление НПС было выявлено у 26,8%, неэффективная моторика пищевода - у 9,2% обследованных. Последняя связана с выраженностью ГЭР (г=0,20, р=0,003). Впервые показано, что у больных с моторными аномалиями больше выраженность симптомов, но не частота рефлюкс-эзофагита.

Впервые показано патогенетическое значение высокого содержания конститутивной синтазы оксида азота (eNOS) в слизистой оболочке дистального отдела пищевода как фактора риска развития рефлюкс-эзофагита. Последний повышен при концентрации eNOS выше 20 pg/g ткани (ОР 2,15, 95% ДИ 1,28-3,61) и при соотношении аргинин/цитруллин меньше 5 (ОР 2,25, 95% ДИ 1,22-4,13). Повышенный при этом синтез оксида азота снижает моторную активность пищевода и способствует возникновению патологического ГЭР. Вторично, вследствие воспаления, увеличивается концентрация индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS), результатом чего является формирование порочного круга патогенеза рефлюкс-эзофагита (повышенный синтез N0 -патологический ГЭР - рефлюкс-эзофагит - повышение синтеза N0).

Лечение ИПП не обеспечило контроль симптомов ГЭРБ у 13,6% больных. Доказано, что причинами неэффективности ИПП являются: психическая дезадаптация и связанные с ней нерефлюксные механизмы формирования ощущения изжоги (в 9,1% случаев), низкая

концентрация и повышенный клиренс ИПП, верифицированные при фармакокинетическом исследовании (в 4,5%).

Впервые наряду с ГЭРБ с рефлюкс-эзофагитом и эндоскопически негативной формой ГЭРБ, в основе патогенеза которых лежит патологический ГЭР, выделен вариант заболевания, ведущим патогенетическим механизмом которого является психическая дезадаптация. Для скрининга этого варианта впервые предложен альгинатный тест (чувствительность 96%, специфичность 87%).

Практическая значимость работы

Доказано, что формирование клинической картины ГЭРБ может быть связано с нарушениями психической адаптации, что в свою очередь, является ведущей причиной неэффективности лечения ИПП и альгинатами.

Для выявления этого варианта заболевания предложен неинвазивный, высокочувствительный и специфичный в отношении ГЭРБ альгинатный тест, который позволяет разделить больных на две группы: с быстро купированной и сохраняющейся изжогой. У первых заболевание обусловлено преимущественно ГЭР, после оценки состояния слизистой оболочки пищевода им показана традиционная терапия. У больных с отрицательным альгинатным тестом важную роль в формировании клинической картины ГЭРБ играют нерефлюксные механизмы. Они нуждаются в детальном инструментальном обследовании (манометрия пищевода, рН-мониторинг) с целью выявления и оценки ГЭР и моторных нарушений пищевода, а так же в углубленном психодиагностическом тестировании для верификации признаков нарушения психической адаптации и целенаправленного отбора нуждающихся в рациональной психофармакотерапии.

Выявлена ассоциация рефлюкс-эзофагита с высокой концентрацией конститутивной синтазы оксида азота (eNOS) в слизистой оболочке дистального отдела пищевода, что нацеливает на разработку методов медикаментозной коррекции обмена N0. Для оценки особенностей обмена N0 было предложено два индекса:

отношение eNOS/iNOS и отношение аргинин/цитруллин (показатель активности синтеза оксида азота).

Внедрение результатов исследования в практику

Наиболее значимые результаты исследования внедрены в научно-практическую работу ЦНИИ гастроэнтерологии. Основные положения диссертации используются при чтении лекций для врачей первичного звена и гастроэнтерологов, на семинарах и научно-практических конференциях. Ряд положений диссертации включен в программу лекций для терапевтов и гастроэнтерологов г. Москвы, школ НОГР для врачей.

Совместно с ГНПП «Исток-Система» (Фрязино, Московская область) создано программное обеспечение прибора «Гастроскан-Д». проведены его медицинские испытания. Подготовлены и изданы методические рекомендации Департамента Здравоохранения г. Москвы «Методика проведения и клиническое значение манометрии пищевода» (Методические рекомендации № 50, 2008).

Апробация работы

Материалы диссертации были представлены в форме докладов на VII, VIII, IX и X съездах Научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2007-2010), Выездных Пленумах НОГР (Саранск, 2007; Казань, 2007; Уфа, 2008; Сочи, 2008; Екатеринбург, 2009), VI Конференции гастроэнтерологов ЮФО (Ессентуки, 2007), VI и VIII Московской ассамблее «Здоровье столицы» (Москва, 2007 и 2009), Втором Конгрессе врачей ЮФО (Ростов-на-Дону, 2009), 9 Восточно-Сибирской гастроэнтерологической конференции (Иркутск, 2009), 11 Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2009», XVI и XVII Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009 и 2010), Конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения кислотозависимых заболеваний» (Минск, 2009), Республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гастроэнтерологии» (Бухара -Афшана, Узбекистан, 2009), IV Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2009), Сибирском научном форуме «Новые рубежи

гастроэнтерологии» (Новосибирск, 2009), на конференции «European Bridging Meeting 2007» (Магдебург, Германия, 2007), в форме стендовых докладов на UEGW 2008 (Вена, Австрия), UEGW 2009 (Лондон, Великобритания), DDW 2010 (Нью Орлеан, США), Международной конференции «Annual Meeting of the Population Approach Group in Europe» (Санкт-Петербург, 2009).

Диссертация апробирована на заседании Ученого Совета Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии 14 мая 2010 года.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 207 страницах компьютерного текста (программа - Microsoft Word 2007, шрифт Times New Roman, размер шрифта - 14, интервал - полуторный) включает введение, обзор литературы, материалы и методы, собственные результаты с их обсуждением, заключение, выводы, практические рекомендации, указатель литературы, представленный 239 источниками, из них 72 отечественных и 167 зарубежных. Текст диссертации иллюстрирован 67 таблицами, 26 рисунками.

Публикации


© Научная электронная библиотека «Веда», 2003-2013.
info@lib.ua-ru.net