Электронная библиотека Веда
Цели библиотеки
Скачать бесплатно
Доставка литературы
Доставка диссертаций
Размещение литературы
Контактные данные
Я ищу:
Библиотечный каталог российских и украинских диссертаций

Вы находитесь:
Диссертационные работы России
Медицинские науки
Гематология и трансфузиология

Диссертационная работа:

Гапонова, Татьяна Владимировна. Экспрессия опухолеассоциированных генов PRAME, WT1 и XIAP у больных множественной миеломой в процессе интенсивной терапии и аутотрансплантации : диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.01.21 / Гапонова Татьяна Владимировна; [Место защиты: Федеральное государственное бюджетное учреждение "Гематологический научный центр"].- Москва, 2011.- 141 с.: ил.

смотреть введение
Введение к работе:

Актуальность темы.

Внедрение в клиническую практику программ высокодозной химиотерапии множественной миеломы (ММ) в конце 80-х гг XX века позволило значительно оптимизировать результаты лечения. Так, интенсивная индукция на ранних этапах лечения с последующей высокодозной консолидацией, включающей трансплантацию аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто ТГСК), обеспечивает достижение не только клинико-гематологической, но и иммунохимической ремиссии у значительного числа пациентов. Полные ремиссии (ПР) достигаются у 24-75% больных ММ, получающих соответствующую терапию, достаточный опухолевый ответ, включающий полные и частичные ремиссии - у 75- 95%. При этом медиана сохранения стойкого противоопухолевого эффекта после аутотрансплантации составляет 24-35 мес, а 5-летний период без признаков прогрессии заболевания переживают от 10 до 30% больных.[Barlogie В., Jagannath S., Desican K.R. Total Therapy with Tandem Transplants for Newly Diagnsed Multiple Myeloma. Blood 1999; 93: 55-65]

Следующий, качественно новый этап в лечении ММ обусловлен внедрением в
клиническую практику таких лекарственных препаратов, как ингибиторы
протеасом (бортезомиб) и иммуномодуляторы (талидомид, леналидомид).
Сочетание препаратов, воздействующих на молекулярные механизмы миеломной
клетки, дальнейшая высокодозная консолидация позволяют достичь

существенного улучшения результатов лечения. Так, применение комплексного леченя по программе «Тотальная терапия - III» с включением в схему индукции бортезомиба и талидомида/леналидамида позволило группе исследователей из Университетского госпиталя Арканзаса добиться 56% безрецидивной выживаемости в течение 2-х лет после завершения лечения. Тем не менее, ММ является пока еще биологически неизлечимым заболеванием. Резистентность опухолевого процесса к адекватному терапевтическому воздействию, некурабельный рецидив болезни, выход опухоли из-под химиотерапевтического контроля - все это лежит в основе так называемых неудач в лечении.

В основе опухолевого роста и формирования механизмов лекарственной резистентности, как правило, лежит нестабильность генома опухоли. [Burington В., Barlogie В., Zhan F., et al. Tumor cell Gene expression changes following Short-term in vivo exposure to single agent chemotherapeutics are related to survival in Multipal Myeloma. Clin Cancer Res 2008; 14(15). 4821 - 4829] Последовательность случайных генетических событий в опухолевых клетках, в совокупности приводящая к нарушению процессов дифференцировки клеток и бесконтрольному делению вследствие блокирования апоптоза, обусловливает прогрессирующее течение опухолевого заболевания. В регуляции механизма программированной гибели клеток принимает участие большое число как апоптотических, так и антиапоптотических белков и, в конечном счете, их соотношение предопределяет: будет клетка жить или погибнет.[Leilst М., Jaattela М. Four deaths and funeral: from caspases to alternative mechanisms. Nature Reviews Molecular Cell Biology 2001; 2: 589-598]

В начале 1990-х годов в злокачественно трансформированных гемопоэтических клетках была обнаружена аномальная экспрессия ряда генов, получивших общее название С/Т (cancer/testis), так как в норме их транскрипция присуща главным образом клеткам семенников. [Valeria С. С. Andrade, Vettore А. L., et al. Prognostic impact of cancer/testis antigen expression in advanced stage multiple myeloma patients. Cancer Immunity 2008; 8: 2-10] Одним из представителей данного семейства, часто экспрессирующимся при онкогематологических заболеваниях, является ген PRAME, обладающий антиапоптотическим действием и являющийся устойчивым коингибитором ядерных рецепторов семейства RAR. [Matsushita М., Yamazaki R., Ikeda Н. et al. Preferentally expressed antigen of Melanoma (PRAME) in the development of diagnostic and therapeutic metods for hematological malignacies. Leukemia&Lymphoma 2003; 44(3): 439-444]

Кроме того, известен целый ряд так называемых опухолеассоциированных генов, принимающих участие в механизмах регулирования клеточного цикла и клеточной дифференцировки. Среди них отмечен ген WT1, вследствие мутации приобретающий свойства доминантного онкогена. [Hatta Y, Takeuchi Т, Saitoh Т et

al. WT1 expression level and clinical factors in multiple myeloma. J Exp Clin Cancer Res 2005, 24: 595-599]

Особый интерес представляет также ген-ингибитор апоптоза XIAP, являющийся наиболее мощным ингибитором каспаз из всего семейства ингибиторов апоптоза IAP. Экспрессия XIAP определяется во всех клетках здоровых людей, гиперэкспрессия гена часто обнаруживается в опухолевых клетках. [Silke J., Ekert P.G., Day C.L. et al. Direct inhibitor of caspase 3 is dispensable for the anti-apoptotic activity of XIAP. The EMBO Jornal. 2001; 20(12): 3114-3123]

В течение последнего времени был опубликован ряд работ, показавших возможность использования указанных генов в качестве маркеров опухолевого клона при острых лейкозах. В некоторых исследованиях было также обнаружено, что гиперэкспрессия PRAME, WT1 и XIAP непосредственно связана с резистентностью опухоли к проводимой химиотерапии. Учитывая достаточно частую экспрессию указанных генов при ММ (от 30% до 60% по литературным данным), несомненный интерес представляет изучение роли указанных генов в формировании опухолевого фенотипа и их возможное прогностическое значение в определении особенностей течения заболевания и чувствительности ММ к проводимому лечению.

Цель исследования - определить экспрессию генов PRAME, WT1 и XIAP у больных множественной миеломой в дебюте заболевания и в процессе интенсивной терапии как факторов прогноза течения заболевания.

Задачи исследования:

  1. Изучить экспрессию PRAME, WT1 и XIAP у первичных больных множественной миеломой.

  2. Проанализировать изменение экспрессии генов на фоне индукционной химиотерапии по схеме VAD и терапии биологическими препаратами направленного действия (бортезомиб).

  3. Проанализировать экспрессию генов на фоне высоко дозной консолидации с последующей аутотрансплантацией.

  1. Выявить закономерности экспрессии генов PRAME, WT1 и XIAP, определяющие результаты лечения цитостатическими и биологическими препаратами направленного действия (ингибитор протеасом).

  2. Определить параметры экспрессии опухолеассоциированных генов, влияющие на безрецидивную выживаемость после аутотрансплантации.

Научная новизна.

Установлена частота экспрессии и гиперэкспрессии опухолеассоциированных генов PRAME, WT1 и XIAP у первичных больных множественной миеломой. Выявлена корреляция между выраженностью экспрессии опухолеассоциированных генов и достижением ответа на индукционную терапию.

Выявлено снижение уровней экспрессии генов PRAME и WT1 по мере уменьшения опухолевой массы в результате индукционной полихимиотерапии.

Обнаружено повышение уровня экспрессии гена-ингибитора апоптоза XIAP у больных множественной миеломой во время проведения индукционной химиотерапии по схеме VAD, в большей степени у пациентов с резистентной формой заболевания.

Отмечено, что исходная гиперэкспрессия XIAP не является фактором неблагоприятного прогноза в отношении проведения индукционной терапии бортезомибом, в то время как при стандартной химиотерапии гиперэкспрессия этого гена коррелирует со снижением частоты общего ответа на лечение.

Установлена возможность использования показателя экспрессии генов PRAME и WT1 для мониторинга минимальной остаточной болезни у больных множественной миеломой.

Научно-практическая ценность работы.

Разработаны методы детекции экспрессии опухолеассоциированных генов PRAME, WTl и XIAP с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени.

Показана целесообразность использования показателей экспрессии генов PRAME и WT в качестве молекулярных маркеров опухоли у больных множественной миеломой.

Определено, что исходная гиперэкспрессия генов PRAME, WT и XIAP, является фактором, свидетельствующим о целесообразности проведения индукционной терапии препаратом бортезомиб.

Положения, выносимые на защиту.

  1. У больных множественной миеломой в дебюте заболевания экспрессия опухолеассоциированных генов PRAME, WT1 выявляется более, чем в 60% и 20% случаев, соответственно.

  2. Ген-ингибитор апоптоза XIAP гиперэкспрессируется более чем у 70% первичных больных множественной миеломой.

  3. Выраженный противоопухолевый ответ, достигнутый в результате индукционной терапии, сопровождается снижением уровня экспрессии опухолеассоциированных генов.

  4. Опухолеассоциированные гены PRAME, WT1 могут быть использованы в качестве маркеров минимальной остаточной болезни у больных множественной миеломой.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 8 научных трудов, в том числе в изданиях, рекомендованных ВАК - 4.

Апробация диссертации.

Основные положения работы доложены на Московской международной конференции "Лейкозы. Терапия и фундоментальные исследования" (Москва, 2008г), Международной конференции "Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у взрослых и детей" (Санкт- Петербург, 2008г).

Объем и структура работы.


© Научная электронная библиотека «Веда», 2003-2013.
info@lib.ua-ru.net