Электронная библиотека Веда
Цели библиотеки
Скачать бесплатно
Доставка литературы
Доставка диссертаций
Размещение литературы
Контактные данные
Я ищу:
Библиотечный каталог российских и украинских диссертаций

Вы находитесь:
Диссертационные работы России
Медицинские науки
Гематология и трансфузиология

Диссертационная работа:

Станкевич, Юлия Александровна. Профилактика острой реакции "трансплантат против хозяина" у пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. : диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.01.21 / Станкевич Юлия Александровна; [Место защиты: ГОУВПО "Санкт-Петербургский государственный медицинский университет"].- Санкт-Петербург, 2011.- 120 с.: ил.

смотреть введение
Введение к работе:

Актуальность темы. Высокодозная полихимиотерапия с последующей аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) периферической крови или костного мозга является наиболее эффективным методом лечения многих злокачественных заболеваний миелоидной и лимфоидной тканей, как у взрослых, так и у детей (Савченко В.Г. и соавт., 1993, 2001; Зубаровская Л.С. и соавт., 2001; Афанасьев Б.В. и соавт., 2002; Румянцев А.Г. и соавт., 2003; Thomas E., 1975; Kolb H.J. et al., 1990, Zander A. et al., 1995; Sviland L., 1998, 2000, Appelbaum F., 2003, Crawley C., 2005).

Несмотря на значительный прогресс в области ТГСК, наиболее тяжелым специфическим осложнением и одной из главных причин смерти при проведении алло-ТГСК, помимо инфекционных осложнений, является острая «реакция трансплантата против хозяина» (оРТПХ) (Масчан А.А. и соавт., 1997; Зубаровская Л.С. и соавт., 2001, 2003; Афанасьев Б.В. и соавт., 2002; Румянцев А.Г. и соавт., 2003; Chao N., 1992, 1999; Ringden O., 1999; Ferrara J. et al., 2002; 2009).

Вероятность развития острой РТПХ после HLA-совместимой родственной алло-ТГСК, по обобщенным данным, составляет 30-50%, после неродственной - 60-80%, после алло-ТГСК с Т-клеточным истощением - 35-46%, пуповинной крови - 10%, гаплоидентичной ТГСК от 10 до 78% в зависимости от Т-клеточного истощения. Таким образом, частота развития острой РТПХ после алло-ТГСК варьирует между 10 и 80%, по данным Европейской Группы Трансплантации костного мозга (Handbook ЕВМТ, 2008) составляет 64,3%.

Частота развития и тяжесть РТПХ зависят от степени совместимости клеток донора и реципиента по системе HLA и минорным антигенам, от источника гемопоэтических стволовых клеток, возраста реципиента, вариантов сочетания донора и реципиента по полу и группе крови, режима кондиционировании и способа профилактики острой РТПХ (Зубаровская Л.С. и соавт., 2001; Афанасьев Б.В. и соавт., 2002; Румянцев А.Г. и соавт., 2003; Ferrara J. et al., 2000; Heldal D. et al., 2000; Zander A.R. et al., 2003; EBMT, Handbook 2010).

Таким образом, ни одна алло-ТГСК невозможна без иммуносупрессии с целью профилактики острой РТПХ. Стандартом является применение комбинации препаратов циклоспорина А, метотрексата и глюкокортикостероидов. Быстрое развитие клинической фармакологии привело к появлению новых лекарственных препаратов, таких как антилимфоцитарный глобулин, микофенолата мофетил, такролимус, ремикейд, зенапакс, сиролимус, алемтузумаб, бортезомиб. В последние годы все большее применение приобретает экстракорпоральный фотоферез – метод, основанный на сочетании лейкафереза и облучении лимфоцитов, предварительно обработанных фотосенсибилизатором и ультрафиолетовым светом диапазона А. Помимо фармакологического воздействия активно развивается клеточная терапия. Выделенные из костного мозга мезенхимные стволовые клетки обладают тропностью к строме костного мозга, усиливая “хоминг – эффект” для ГСК и способствуя лучшему приживлению трансплантата, а также способны уменьшать системный иммунный ответ (Koc O., et al., 2000, Le Blanc K. et al., 2001, 2007, Chung N. et al., 2004).

Несмотря на большой ассортимент лекарственных средств, базовой является группа ингибиторов кальциневрина; такие препараты как традиционно используемый циклоспорин А и зарегистрированный в России с 2004 года такролимус. Дальнейшее изучение патобиологических основ, клинических аспектов и современных стратегий профилактики и лечения острой РТПХ позволит улучшить результаты алло-ТГСК и уменьшить число нежелательных эффектов и инвалидизации пациентов, подвергшихся алло-ТГСК.

Цель работы. Изучить частоту развития, особенности течения и эффективность режимов профилактики, основанных на ингибиторах кальциневрина, острой реакции «трансплантат против хозяина» после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток ТГСК у взрослых пациентов с онкологическими и гематологическими заболеваниями.

Задачи исследования:

  1. Сравнить влияние родственного и неродственного донора, стадии заболевания и режимов кондиционирования на частоту возникновения и тяжесть острой РТПХ после алло-ТГСК.

  2. Оценить влияние возраста пациента, различий по полу и группе крови донора и реципиента на особенности течения острой РТПХ после алло-ТГСК.

  3. Сравнить эффективность циклоспорин А- и такролимус-содержащих режимов профилактики острой РТПХ у пациентов после алло-ТГСК.

  4. Оценить токсичность режимов профилактики острой РТПХ у пациентов после алло-ТГСК.

Основные положения, выносимые на защиту. В подтверждение имеющихся данных показано, что частота развития острой реакции «трансплантат против хозяина» после аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток зависит от вида донора (неродственный, родственный), варианта сочетания по полу реципиента и донора, возраста пациента старше 35 лет, реактивации цитомегаловирусной инфекции. Развитие острой РТПХ возникает чаще при наличии тяжелого мукозита.

Режим профилактики острой реакции «трансплантат против хозяина» с использованием циклоспорина А и миелоаблативные режимы кондиционирования перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток ассоциируются с более тяжелым течением острой реакции «трансплантат против хозяина», частым вовлечение кожи и печени после миелоаблативного режима кондиционирования. Установлено, что применение такролимуса в режиме профилактики острой реакции «трансплантат против хозяина» в сравнении в циклоспорином А достоверно снижает вероятность развития иммунных осложнений, увеличивает общую выживаемость пациентов при выполнении алло-ТГСК в рецидиве заболевания, особенно при применении немиелоаблативных режимов кондиционирования, но в то же время обладает большей нейро- и нефротоксичностью.

Научная новизна. Установлено, что наибольшее значение для развития острой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) у пациентов, перенесших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК), имеет неродственный донор и миелоаблативный режим кондиционирования. Различные сочетания по полу реципиента и донора при алло-ТГСК ассоциируются с различной частотой развития острой РТПХ. Наиболее значимый фактор риска составляет женский пол донора. Менее значимо на частоту развития острой РТПХ влияют возраст пациента более 35 лет.

На большой группе пациентов после алло-ТГСК проведен сравнительный анализ эффективности и токсичности препаратов циклоспорина А и такролимуса в качестве профилактики острой РТПХ. Установлено преимущество такролимуса в плане профилактики острой РТПХ и улучшения 3-летней общей выживаемости пациентов при выполнении алло-ТГСК в рецидиве заболевания. Однако, применение такролимуса в сравнении с циклоспорином обладает большей нейро- и нефротоксичностью.

Практическая значимость исследования. Поскольку острая РТПХ является одним из наиболее часто развивающихся осложнений после алло-ТГСК и одной из основных причин летальных исходов в раннем посттрансплантационном периоде, эффективная ее профилактика и лечение имеют большую практическую и научную ценность. Выбор наиболее эффективного режима профилактики острой РТПХ в зависимости от режима кондиционирования, стадии заболевания, возраста реципиента позволяют снизить риск развития острой РТПХ и улучшить результаты алло-ТГСК.

Внедрение результатов исследования. Основные положения диссертации внедрены в практическую и научно-исследовательскую работу на гематологических отделениях городской больницы №31, отделении гематологии клиники факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова, отделении онкогематологии ленинградской областной клинической больницы.

Структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 8 глав, описывающих собственные исследования, обсуждения полученных результатов и выводов, списка литературы. Работа изложена на 180 страницах машинописного текста. Текст иллюстрирован 20 таблицами, 65 рисунками. Библиографический указатель включает 225 литературных источников, из них – 201 зарубежных авторов.

Апробация и реализация работы. Основные теоретические и практические положения диссертации представлены в постерных докладах на XXXIV, XXXV и XXXVI ежегодных симпозиумах Европейской группы по трансплантации крови и костного мозга (Флоренция, 2008, Гетеборг, 2009, Вена 2010); XVII конференции “Modern Trends in Human Leukemia” (Вильзеде, Германия, 2007, 2010); II международном симпозиуме, посвященном памяти Р.М.Горбачевой “Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей и взрослых” (Санкт-Петербург, 2008), доклад на III международном симпозиуме, посвященном памяти Р.М.Горбачевой “Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей и взрослых” (Санкт-Петербург, 2009).


© Научная электронная библиотека «Веда», 2003-2013.
info@lib.ua-ru.net