Электронная библиотека Веда
Цели библиотеки
Скачать бесплатно
Доставка литературы
Доставка диссертаций
Размещение литературы
Контактные данные
Я ищу:
Библиотечный каталог российских и украинских диссертаций

Вы находитесь:
Диссертационные работы России
Медицинские науки
Внутренние болезни

Диссертационная работа:

Воронина Людмила Петровна. Клинико-диагностическое и прогностическое значение исследования дисфункции эндотелия и ремоделирования миокарда при бронхиальной астме: автореферат дис. ... доктора медицинских наук: 14.01.04 / Воронина Людмила Петровна;[Место защиты: Астраханская государственная медицинская академия].- Астрахань, 2012.- 46 с.

смотреть введение
Введение к работе:

Актуальность проблемы

Бронхиальная астма (БА) является глобальной проблемой здравоохранения, что объяснимо, с одной стороны, устойчивой тенденцией к росту заболеваемости и социальных потерь при данной патологии, с другой - недостаточной эффективностью лечебно - профилактических мероприятий (С.И. Овчаренко, 2002, А.Г. Чучалин, 2009).

Одной из причин инвалидизации и высокой летальности в этой популяции больных является вовлечение в патологический процесс сердца и сосудов, что часто определяет тяжесть течения и прогноз при БА. В качестве первичного звена поражения сосудистой стенки рассматривается эндотелиальная дисфункция (ЭД) – одно из системных проявлений БА, развивающееся в ответ на воздействие ряда патогенетических повреждающих факторов заболевания (А.И. Рывкин, 2003; Е.В. Моткина, 2006).

Крайне противоречивы данные о факторах, повреждающих сосудистый эндотелий при БА.

Ключевая роль в запуске ЭД при различных патологических процессах отводится окислительному стрессу – процессу, заключающемуся во внутриклеточном накоплении свободных радикалов, оказывающих повреждающее действие на целостность и функционирование эндотелиоцита (M. Annuk, 2001; E. Schulz, E. Anter, J.F Keaney 2004). В настоящее время установлено, что возникновение и развитие БА сопровождается активацией свободнорадикальных процессов (И. Л. Колодезная, 2004; Ф.Л. Баимбетов , 2007). В связи с этим изучение роли оксидативного стресса в повреждении сосудистого эндотелия и развитии ЭД у больных БА представляется актуальной. Также в последнее десятилетие многие исследователи подчеркивают повреждающее действие провоспалительных цитокинов (ИЛ-1-b, ФНО-, ИЛ-8 и др.) на эндотелий сосудов, запускающих каскад процессов от локальной вазоконстрикции и высвобождения факторов роста до процессов ремоделирования сосудистой стенки (М. Лысикова, М. Вальд, З. Масиновски, 2004; Н.М. Бережная, 2007). В связи с этим особый интерес представляет вопрос о соотношении иммуно - воспалительной активации и состояния сосудистого эндотелия у больных БА.

Одним из веществ, повреждающих сосудистый эндотелий, в настоящее время признан гомоцистеин (А. И. Дуда, 2005; А. Д.Парамонов, 2005; О. А. Смирнова, 2008). Влияние гомоцистеина на эндотелий при БА изучено не достаточно, хотя при данном заболевании имеются предпосылки для гипергомоцистеинемии (например, нарушение обмена витаминов группы В, и, как следствие, метионина).

Широко обсуждается влияние генетических детерминант на функцию эндотелия сосудов и структурно- функциональное состояние миокарда у пациентов с сердечно - сосудистой патологией (Ю.В. Котовская, 2002; J.P. Casas, L.E. Bautista, 2004; В.Е. Досенко, 2005). Работы по изучению генетических маркеров дисфункции эндотелия у больных БА единичны (Н.А. Келембет, 2005).

Несмотря на то, что проблемой легочного сердца занимаются достаточно давно, остается много вопросов в понимании патогенеза этой патологии. Это относится к возможности возникновения легочного сердца при БА, особенностям его развития и течения. В настоящее время нет единого мнения по поводу характера нарушений, как в правых, так и в левых отделах сердца, развивающихся при БА, их взаимоотношений с функциональным состоянием эндотелия сосудов, что предполагает дальнейшие исследования в этой области. В то же время определение состояния миокарда имеет большое значение для оценки тяжести клинического течения БА, прогноза при данном заболевании (Ю.В. Богданова, 2000; В.И. Серебрякова, 2000; Е.Н. Чичерина, 2006; А.Х. Даушева, 2008).

Также мы не встретили в доступной литературе работ, содержащих комплексный анализ факторов, приводящих к дисфункции эндотелия и ремоделированию миокарда при БА, таких как активность воспаления, оксидативный стресс, гиперурикемия, гипергомоцитеинемия и полиморфизм гена эндотелиальной синтазы оксида азота.

Разработанный прогностический алгоритм ремоделирования правых и левых отделов сердца позволит изучить характер и степень влияния указанных факторов на риск развития, клинические проявления и особенности ремоделирования миокарда при БА.

Цель исследования

Оптимизация диагностики и прогнозирование дисфункции эндотелия и ремоделирования миокарда на основе комплексного исследования ведущих патогенетических механизмов кардио - васкулярных поражений у больных бронхиальной астмой.

Задачи исследования

  1. Выявить частоту и характер поражений сосудистого эндотелия на основе комплексного исследования уровня плазменного натрийуретического пептида типа С, вазорегулирующей функции эндотелия сосудов при фармакологической стимуляции кожных микрососудов у больных бронхиальной астмой с различной тяжестью и длительностью процесса, в разные фазы заболевания.

  2. Изучить полиморфизм гена эндотелиальной синтазы оксида азота у больных бронхиальной астмой во взаимосвязях с показателями функциональной активности эндотелия.

  3. Установить диагностическое значение исследования провоспалительных цитокинов, С - реактивного белка, плазменного фракталкина во взаимосвязях с показателями функциональной активности сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой.

  4. Выявить зависимость функционального состояния сосудистого эндотелия от интенсивности перекисного окисления белков и липидов крови, определить варианты изменений этих параметров в зависимости от активности антиоксидантной защиты.

  5. Установить диагностическое значение исследования уровня плазменного гомоцистеина в сопоставлениях с показателями функциональной активности эндотелия у больных бронхиальной астмой.

  6. Изучить показатели ультразвукового исследования сердца и сосудов у больных бронхиальной астмой с целью выявления ранних структурно-функциональных изменений кардиогемодинамики и ремоделирования миокарда.

  7. Составить алгоритм индивидуального прогноза ремоделирования миокарда при бронхиальной астме на основе анализа показателей отражающих состояние эндотелия сосудов, активность воспаления, степень перекисного окисления белков и липидов, гомоцистеинемию и полиморфизм гена эндотелиальной синтазы оксида азота.

Научная новизна исследования

Впервые проведено комплексное исследование патогенетических механизмов поражения сосудистого эндотелия, структурно-функциональных изменений кардиогемодинамики и ремоделирования миокарда у больных бронхиальной астмой.

Изучен характер и частота встречаемости поражений сосудистого эндотелия при бронхиальной астме на основе комплексного исследования вазорегулирующей функции эндотелия сосудов и уровня натрийуретического пептида типа С в зависимости от степени тяжести, длительности, фазы заболевания, тяжести и продолжительности обострения заболевания.

Впервые выявлены взаимосвязи состояния сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой с активностью воспаления, интенсивностью перекисного окисления липидов и белков, состоянием антиоксидантной защиты, полиморфизмом гена эндотелиальной синтазы оксида азота, уровнем гомоцистеина.

Впервые выявлены особенности кардиогемодинамики и ремоделирования миокарда у больных бронхиальной астмой в зависимости от состояния сосудистого эндотелия.

Впервые определены факторы риска и составлен алгоритм индивидуального прогноза ремоделирования миокарда правого и левого желудочков у больных бронхиальной астмой.

Практическое значение работы

Методика изучения состояния сосудистого эндотелия на основе комплексного исследования вазорегулирующей функции эндотелия сосудов и уровня натрийуретического пептида типа С и разработанные классификации выраженности дисфункции эндотелия и типов реагирования микрососудистого эндотелия рекомендованы для использования при бронхиальной астме.

Определено значение и рекомендовано для практики использование показателей активности воспаления в качестве диагностических маркеров развития и купирования обострения бронхиальной астмы и для определения интенсивности повреждающего действия воспалительных факторов на эндотелий.

Доказана важность комплексного исследования продуктов перекисного окисления липидов и белков, состояния антиоксидантной защиты при бронхиальной астме в качестве прогностических маркеров длительности приступного периода заболевания и для определения интенсивности повреждающего действия оксидативного стресса на эндотелий.

Разработано и внедрено в клиническую практику количественное определение гомоцистеина в плазме крови на основе иммуноферментного анализа для определения интенсивности его повреждающего действия на эндотелий при бронхиальной астме.

Разработан и рекомендован для клинической практики прогностический алгоритм на основе иммуно-химической и генетической диагностики, позволяющий прогнозировать как процессы гипертрофии, так и дилатации правого и левого желудочков и пересмотреть подходы к проведению не только профилактических, но и ранних лечебных мероприятий, не предусмотренных стандартами.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Комплексное исследование вазорегулирующей функции сосудистого эндотелия и уровня плазменного натрийуретического пептида типа С повышает точность диагностики выраженности дисфункции эндотелия у больных бронхиальной астмой. Установлена зависимость частоты встречаемости, выраженности дисфункции эндотелия и риска её развития от степени тяжести, длительности, степени тяжести обострения бронхиальной астмы и взаимосвязь темпов восстановления сосудистого эндотелия с длительностью обострения бронхиальной астмы.

2. Установлено, что носительство полиморфного генотипа 4а/4b гена эндотелиальной синтазы оксида азота является маркером повышенного риска развития бронхиальной астмы (ОШ=3,12), ассоциировано с тяжелым течением заболевания (ОШ=10,98), с женским полом (ОШ=3,52). Выявлено неблагоприятное влияние генотипа 4а/4b на функциональное состояние сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой, на что указывало увеличение числа пациентов с дисфункцией эндотелия, в том числе большей выраженности в группе больных бронхиальной астмой – носителей полиморфного генотипа 4а/4b как в фазу обострения заболевания, так и после проведенного лечения. Установлено повышение абсолютного (на 56%) и относительного риска (в 1,47 раза), высокое отношение шансов (16,05) развития дисфункции эндотелия в группе больных с полиморфным генотипом 4а/4b.

3. Уровень воспалительного ответа у больных бронхиальной астмой зависит от степени тяжести, длительности заболевания и степени тяжести обострения. Информативным маркером активности воспалительного процесса у больных бронхиальной астмой различной степени тяжести был уровень фракталкина, а маркерами обострения заболевания - уровень фракталкина и уровень фактора некроза опухолей - a. Частота встречаемости и выраженность дисфункции эндотелия, темпы восстановления сосудистого эндотелия при бронхиальной астме зависят от уровня воспалительной активации.

4. Выраженность оксидативного стресса у больных бронхиальной астмой имеет взаимосвязь со степенью тяжести и длительностью заболевания, а также с выраженностью дисфункции эндотелия. Установлена взаимосвязь уровня оксидативного стресса, состояния антиоксидантной защиты с длительностью приступного периода заболевания.

5. Выявлено повышение уровня гомоцистеина у больных бронхиальной астмой тяжелого течения и длительностью 10 и более лет. Обнаружена связь гипергомоцистеинемии с тяжестью и длительностью обострения заболевания. Выявлена связь между выраженностью дисфункции эндотелия и гомоцистеинемией. В группе больных бронхиальной астмой с гипергомоцистеинемией возрастало количество пациентов с дисфункцией эндотелия, в том числе большей выраженности.

6. Обнаружена зависимость выраженности легочной гипертензии от состояния сосудистого эндотелия. У больных бронхиальной астмой выявлены признаки ремоделирования миокарда правого желудочка, а именно его диастолической дисфункции. В группе больных бронхиальной астмой с дисфункцией эндотелия установлено нарастание тяжелого типа диастолической дисфункции правого желудочка – псевдонормального и число пациентов с дилатацией правого желудочка (c2=15,04; df=1; р<0,001).

Установлена взаимосвязь изменения геометрии левых отделов сердца у больных бронхиальной астмой, проявляющегося тенденцией к гипертрофии левого желудочка и дилатации левого желудочка и левого предсердия, с дисфункцией сосудистого эндотелия. Повышение относительного риска развития диастолической дисфункции левого желудочка в группе больных бронхиальной астмой с дисфункцией эндотелия, составившее 1,99, позволяет считать дисфункцию эндотелия фактором риска развития диастолической дисфункции левого желудочка у больных бронхиальной астмой.

7. Значимые факторы риска развития гипертрофии правого желудочка – гиперурикемия, активация процессов перекисного окисления липидов, снижение активности супероксиддисмутазы, бронхиальная обструкция, гипоксия и легочная гипертензия. Дезадаптивное ремоделироване правого желудочка с развитием его дилатации это процесс, обусловленный комплексом факторов, ведущую роль в котором играют снижение антиоксидантной защиты (СОД – Бета коэффициент = 2,59072, р<0,0001) и системное воспаление (ИЛ-4 – Бета коэффициент = 2,38906, р<0,0001).

Факторы риска развития гипертрофии и дилатации левого желудочка у больных бронхиальной астмой – гиперурикемия, гипергомоцистеинемия, дисфункция эндотелия, снижение активности супероксиддисмутазы, наличие полиморфного генотипа 4а/4b гена эндотелиальной синтазы оксида азота, бронхиальная обструкция и гипоксия.

Апробация результатов

Основные положения диссертации освещены: в ежегодном сборнике работ молодых учёных АГМА (Астрахань 2007, 2008); в Астраханском медицинском журнале (Астрахань 2007, 2010, 2011); в Сибирском медицинском журнале (2010, 2011); в Кубанском научном вестнике (2011); приложении к журналу «Медицинские науки» (2008); научно-теоретическом журнале «Успехи современного естествознания» (2009); на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва 2009); на четвертом национальном конгрессе терапевтов (Москва 2009); на межрегиональной конференции «Актуальные вопросы современной медицины» (Астрахань 2007, 2009, 2010); на международной конференции Аллергология и иммунология (Дубай 2008, Москва 2009); на межрегиональной конференции «Актуальные проблемы кардиологии» (Астрахань 2011); на XVIII национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Екатеринбург 2008); на XX национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва 2010); на IV национальном конгрессе терапевтов (Москва 2009); на заседаниях кафедр внутренних болезней педиатрического факультета, госпитальной терапии с курсом функциональной диагностики, медицинской реабилитации ФПО, фармакологии с курсом аллергологии и фитотерапии, нормальной физиологии, анатомии, кафедры поликлинической педиатрии с курсом семейной медицины при ГБОУ ВПО АГМА Минздравсоцразвития России.

Связь с планом научных исследований

Диссертация выполнена в соответствии с планом НИР ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России в рамках комплексно-целевой программы «Анализ микрососудистой реактивности и кардиогемодинамического ремоделирования при бронхиальной астме». Номер государственной регистрации №01201001875 – ЦМТИС г. Москва.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 56 работ, из них 15 в журналах рекомендованных ВАК.

Структура работы

Диссертация состоит из введения, 8 глав, включающих литературный обзор, описание материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации и указатель используемой литературы. Диссертация изложена на 330 страницах, иллюстрирована 89 таблицами и 12 рисунками. Список литературы включает 240 отечественных и 114 иностранных источников.

Внедрение результатов исследования.

Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе кафедры внутренних болезней педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России. Итоговые материалы исследования внедрены в практику работы терапевтического отделения МУЗ «Городская клиническая больница №4 г. им. В.И. Ленина» г. Астрахани.


© Научная электронная библиотека «Веда», 2003-2013.
info@lib.ua-ru.net