Электронная библиотека Веда
Цели библиотеки
Скачать бесплатно
Доставка литературы
Доставка диссертаций
Размещение литературы
Контактные данные
Я ищу:
Библиотечный каталог российских и украинских диссертаций

Вы находитесь:
Диссертационные работы России
Медицинские науки
Внутренние болезни

Диссертационная работа:

Грищенко Наталья Дмитриевна. Влияние полиморфизма генов CYP2C9 и VKORC1 на особенности дозирования и антикоагулянтное действие фениндиона у пациентов с фибрилляцией предсердий: автореферат дис. ... кандидата медицинских наук: 14.01.04 / Грищенко Наталья Дмитриевна;[Место защиты: ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова].- Москва, 2012.- 26 с.

смотреть введение
Введение к работе:

Актуальность темы

Пероральные непрямые антикоагулянты играют одну из главных ролей в первичной и вторичной профилактике тромбоэмболических осложнений у больных фибрилляцией предсердий. Фениндион в настоящее время является одной из немногих доступной и, что не менее важно, финансово не затратной альтернативой варфарину. Но данный класс препаратов обладает серьёзным побочным эффектом: при приёме этих лекарственных средств нередко развиваются кровотечения, в том числе в 1-6% случаев – с летальным исходом. [Козлова Т.В., 2003 г.]. Поэтому разработка точных быстрых и безопасных алгоритмов подбора дозы непрямых антикоагулянтов представляет собой одну из важнейших проблем современной клинической фармакологии.

Большинство пероральных непрямых антикоагулянтов метаболизируются преимущественно изоформой 2С9 (CYP2C9) системы цитохрома Р450. У европеоидов наиболее клинически значимы аллельные варианты CYP2C9*2 (144Cys359Ile) и CYP2C9*3 (144Arg359Leu), наличие которых в генотипе ведёт к снижению метаболической активности цитохрома CYP2C9 на соответственно на 30% и 80%. [Середенин, С. Б., 2004, Kamali F., 2006]

Согласно результатам многих исследований, вторым по значимости геном, связанным с механизмом действия кумаринов, является локус, кодирующий первую субъединицу белкового комплекса - витамин К-эпоксид редуктазы (VKORC1). В ряде работ показано, что у европейцев с необходимостью применения низких доз кумаринов ассоциирован ряд однонуклеотидных полиморфизмов гена VKORC1 [В. Л. Загорская и соавт, 2008; P. R. Benusiglio et al.,2007; G. D'Andrea et al., 2005; J. Oldenburg et al., 2007]. Подобные работы проводились французскими учёными в 2011 г. и с производными индандиона, в частности флуиндионом, и было выявлено значительное влияние полиморфных маркёров генотипа VKORC1 на метаболизм этого препарата, в то время как полиморфизмы CYP2C9 и CYP4F2 генотипов оказались менее определяющими [K. Lacut, E. Ayme-Dietrich, L Gourhant et al., 2011]. В январе 2012 года появились также данные о влиянии фенотипа CYP1А2 на метаболизм флуиндиона [, Delavenne X, et al., 2012].

В РФ из ряда индандионовых препаратов зарегистрирован и применяется только фениндион. На российской популяции пациентов в отношении этого препарата фармакогенетических исследований ранее не выполнялось.

Цель исследования:

определить влияние полиморфизма генов CYP2C9 и VKORC1 на особенности дозирования и антикоагулянтное действие фениндиона у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Задачи исследования:

1) Оценить место фениндиона в структуре потребления антикоагулянтов для приема внутрь в России по данным продаж в DDD в период с 2006 по 2010гг.
2) Оценить ассоциацию между носительством генотипов по полиморфным маркерам генов CYP2C9, VKORC1 и особенностями дозирования фениндиона у пациентов с фибрилляцией предсердий.
3) Оценить ассоциацию между носительством генотипов по полиморфным маркерам генов CYP2C9, VKORC1 и развитием эпизодов чрезмерной гипокоагуляции, кровотечений у пациентов с фибрилляцией предсердий.
4) С помощью метода компьютерного прогнозирования путей биотрансформации с участием изоферментов цитохромов Р-450 ( исследование in silico), обосновать полученные данные по влиянию полиморфизма CYP2C9 на антикоагулянтое действие фениндиона.

Научная новизна. Впервые в РФ проведена комплексная оценка ассоциации между носительством генотипов по полиморфным маркерам генов CYP2C9, VKORC1 и особенностями дозирования фениндиона у пациентов с фибрилляцией предсердий, развитием эпизодов чрезмерной гипокоагуляции, кровотечений при применении этого препарата.
Впервые установлено отсутствие влияния полиморфных маркеров гена CYP2C9 на выбор терапевтической дозировки фениндиона у пациентов с фибрилляцией предсердий, а также развитием эпизодов чрезмерной гипокоагуляции, кровотечений при его назначении. Впервые доказана сопряженность между носительством генотипов по полиморфным маркерам гена VKORC1 и особенностями дозирования фениндиона у пациентов с фибрилляцией предсердий: в ряду генотипов GG>GA>AA подобранная доза достоверно снижается. Впервые клинические данные, полученные путём наблюдений и лабораторных исследований, подтверждены с помощью метода компьютерного прогнозирования путей биотрансформации фениндиона с участием изоферментов цитохромов Р-450.

Практическая значимость. По результатам исследования предполагается, что пациенты, носители АА аллели VCORC1, в процессе профилактики тромбоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий требуют меньшей стартовой и поддерживающей дозы фениндиона. Также выявлено отсутствие связи метаболизма фениндиона с CYP2C9, что может повлиять на терапевтический выбор фениндиона среди непрямых антикоагулянтов в случае необходимости применения их комбинации с лекарственными средствами-субстратами цитохрома Р450 2С9 больным с фибрилляцией предсердий.

Апробация работы.

Основные результаты доложены и обсуждены совместной межкафедральной научно-практической конференции сотрудников кафедры внутренних болезней № 1, кафедры внутренних болезней № 2 медицинского факультета, кафедры клинических дисциплин Института последипломного медицинского образования, кафедры фармакологии и фармацевтических дисциплин Института последипломного медицинского образования ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» Минобрнауки России от 15.09.2011г.

Личный вклад автора.

Автору принадлежит ведущая роль в проведении исследования на всех его этапах, лечебной, диагностической, исследовательской работы с пациентами и статистической обработке результатов. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично была проведена лечебно-диагностическая работа, аналитическая и статистическая обработка полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: постановке задач, способы их решения, обсуждение результатов в научных публикациях, практические рекомендации.

Публикации.

По материалам работы опубликовано 14 печатных работ в журналах и сборниках материалов конференций из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК.

Положения, выносимые на защиту.

1. Фениндион занимает второе место в структуре потребления антикоагулянтов для приема внутрь в России по данным продаж в DDD в период с 2006 по 2010 гг.

2. Носительство генотипов по полиморфным маркёрам гена CYP2C9 у больных с фибрилляцией предсердий не влияет на выбор терапевтической дозировки фениндиона и развитие эпизодов гипокоагуляции, геморрагических осложнений при его применении.

3. Носительство генотипов по полиморфным маркёрам гена VCORC1 влияет на дозирование фениндиона и не связано с развитием эпизодов гипокоагуляции и геморрагических осложнений при употреблении его.

4. Компьютерное моделирование с помощью программы GUSAR 2010.1 прогнозирует особенности биотрансформации фениндиона (не является

субстратом CYP2C9) , что объясняет отсутствие влияния полиморфных маркёров CYP2C9 на антикоагулянтное действие данного препарата.

Структура и объём диссертации.

Диссертация изложена на 119 страницах машинописи и состоит из введения, трёх глав - обзор литературы, материалы и методы, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключения и выводов. Работа иллюстрирована таблицами и рисунками. Библиографический указатель включает 143 литературных источника, в том числе 49 – отечественных авторов и 94 - зарубежных.


© Научная электронная библиотека «Веда», 2003-2013.
info@lib.ua-ru.net