Электронная библиотека Веда
Цели библиотеки
Скачать бесплатно
Доставка литературы
Доставка диссертаций
Размещение литературы
Контактные данные
Я ищу:
Библиотечный каталог российских и украинских диссертаций

Вы находитесь:
Диссертационные работы России
Медицинские науки
Клиническая фармакология

Диссертационная работа:

Бастрыгин Дмитрий Владимирович. Экспериментальное изучение биотрансформации и фармакокинетики ос-новного метаболита афобазола – соединения М-11: автореферат дис. ... кандидата биологических наук: 14.03.06 / Бастрыгин Дмитрий Владимирович;[Место защиты: ФГБУ “НИИ фармакологии имени В.В. Закусова” РАМН].- Москва, 2012.- 24 с.

смотреть введение
Введение к работе:

Актуальность проблемы

В современной психофармакологии важной является проблема создания селективных анксиолитиков, сходных по противотревожным свойствам с бензодиазепинами, и при этом не обладающих их гипноседативными, миорелаксантными, амнестическими эффектами, не вызывающих зависимости и синдрома отмены (Середенин С. Б. с соавт., 1998, Briley М., Nutt D.J., 2000). Итогом фундаментальных исследований генетических различий в действии типичных транквилизаторов и анализе механизмов диссоциации их анксиолитического и седативного влияния явился целенаправленный синтез соединения с селективными анксиолитическими свойствами 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио]-бензимидазола дигидрохлорида, получившего название афобазол (Середенин С. Б. с соавт., 1998, Seredenin S.B., 2003).

Изучена фармакокинетика нового селективного анксиолитика афобазола у крыс (Виглинская А.О., 2007). Установлено, что при различных путях введения афобазол интенсивно биотрансформируется и уже в первые минуты в плазме крови и органах крыс регистрируются значительные концентрации его метаболитов. Неизмененный препарат и его метаболиты определяются в плазме крови и органах животных в течение 3-х часов. При этом показано, что основным продуктом биотрансформации афобазола является метаболит 11 (окисленный по морфолиновому кольцу).

Выявлено, что после введения крысам афобазол и его основной метаболит 11 характеризуются близкими значениями абсолютных величин тканевой доступности в мозге (Виглинская А.О. с соавт., 2010).

Основываясь на полученных данных, можно предположить, что в случае наличия фармакологической активности у метаболита 11, данное соединение внесет соответствующий вклад в реализацию фармакологических эффектов афобазола, а также может служить основой для создания нового оригинального лекарственного препарата.

В ФГБУ “НИИ фармакологии имени В.В. Закусова” РАМН синтезировано соединение М-11 2-[2-(3-оксоморфолин-4-ил)этилтио]-5-этоксибензимидазола гидрохлорид, ранее идентифицированное в качестве основного, активного метаболита афобазола и предложенное для дальнейшего фармакологического и фармакокинетического изучения (Середенин С. Б. с соавт., 2009).

В разработке оригинального лекарственного средства (ЛС) обязательным и необходимым этапом является экспериментальное изучение его фармакокинетики и метаболизма (Жердев В.П., Литвин А.А, 2005, Хабриев Р.У., 2005).

Диссертация выполнена в соответствии с плановой темой НИР ФГБУ “НИИ фармакологии имени В.В. Закусова” РАМН “Изучение механизмов эндо- и экзогенной регуляции функций ЦНС, разработка новых оригинальных нейропсихотропных средств”. (№ государственной регистрации 01. 2006 06601).

Целью работы явилось экспериментальное изучение биотрансформации и фармакокинетики соединения М-11 (основного активного метаболита афобазола).

Задачи исследования

  1. Разработать высокочувствительный и селективный аналитический метод количественного определения соединения М-11 и его метаболитов в биологическом материале с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с тандемной масс-спектрометрией.

  2. Изучить биотрансформацию соединения М-11 в плазме крови крыс после его перорального и внутривенного введения.

  3. Изучить фармакокинетику соединения М-11 в плазме крови и органах крыс после однократного внутрибрюшинного введения.

  4. Изучить фармакокинетику соединения М-11 в плазме крови крыс после однократного внутривенного и перорального введения.

  5. Определить абсолютную биологическую доступность соединения М-11.

  6. Изучить фармакокинетику афобазола и соединения М-11 в системе “мать-плацента-плод”, молочных железах крыс и органах крысят, вскормленных самками, получавших афобазол.

  7. Определить коэффициенты липофильности афобазола и соединения М-11 в системе гексан : вода.

  8. Изучить экскрецию соединения М-11 и его метаболитов с мочой и калом в эксперименте.

  9. По результатам проведенных исследований обосновать перспективу создания пероральной лекарственной формы на основе соединения М-11.

Научная новизна исследования

Впервые исследована биотрансформация и фармакокинетика соединения М-11 (основного активного метаболита афобазола) у крыс, рассчитаны основные фармакокинетические параметры. Обнаружено, что соединение М-11 подвергается слабо выраженной биотрансформации после его непосредственного введения экспериментальным животным по сравнению с афобазолом. По результатам масс-спектрального анализа и встречного химического синтеза были идентифицированы 3 метаболита соединения М-11. Метаболиты – гидроксилированный по алифатическому радикалу, гидроксилированный по бензимидазольному кольцу и сульфоксид соединения М-11 можно условно отнести к основным метаболитам, так как они регистрируются в наибольших количествах.

Соединение М-11 и его метаболиты определяются в плазме крови и органах животных в течение 3-х часов. В результате проведенного исследования установлено, что для соединения М-11 характерна более низкая степень проникновения в орган-мишень мозг и более высокая абсолютная биодоступность по сравнению с афобазолом. Установлено, что соединение М-11 по сравнению с афобазолом значительно интенсивнее проникает в органы и ткани крыс, о чем свидетельствуют величины площадей под фармакокинетической кривой и максимальных концентраций исследуемого соединения.

Практическая значимость исследования

На основании результатов, полученных методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией, идентифицированы и синтезированы метаболиты соединения М-11. Полученное высокое значение абсолютной биодоступности подтверждает возможность создания лекарственных форм для перорального применения на основе соединения М-11. Фармакокинетические параметры, установленные в настоящей работе, могут быть использованы для дальнейшего фармакологического изучения соединения М-11.

В результате сравнительного анализа фармакокинетических параметров соединения М-11 и афобазола обоснована перспектива создания на основе изучаемого соединения таблетированной формы нового лекарственного препарата.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно разработана методики количественного определения соединения М-11 в биоматериале, проведены исследования по изучению биотрансформации и фармакокинетики соединения М-11 у крыс после разных путей введения, обработаны результаты, сформулированы выводы. При непосредственном участии автора подготовлены публикации по результатам работы.

Положения, выносимые на защиту

  1. Разработаны высокочувствительные и селективные методы количественного определения соединения М-11 в биологическом материале с использованием ВЭЖХ-УФ и ВЭЖХ-МС/МС.

  2. Соединение М-11 обладает более высокой абсолютной и тканевой биодоступностью по сравнению с афобазолом, кроме мозга. Соединение М-11 проникает в молоко кормящих самок крыс, а также через плацентарный барьер.

  3. Соединение М-11 подвергается слабой биотрансформации по сравнению с афобазолом в организме крыс после различных путей введения.

  4. Неизмененный препарат не определяется в экскрементах крыс.

  5. Липофильность соединения М-11 ниже, чем у афобазола.

Апробация работы

Основные результаты работы доложены на: научно-практической конференции ”Достижения клинической фармакологии в России“ (Москва, 2009 г.), ежегодной конференции с международным участием “Фармация и общественное здоровье” (Екатеринбург, 2010 г.),V Международной конференции “Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам” (Москва, 2010 г.), XVI Всемирном съезде фармакологов (Копенгаген, 2010 г.), XI Региональном Конгрессе Европейской коллегии по нейропсихофармакологии (Санкт-Петербург, 2011 г.), конференции в лаборатории фармакокинетики ФГБУ “НИИ фармакологии имени В.В. Закусова” РАМН (Москва, 2011 г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликованы: 3 статьи - в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных Высшей аттестационной комиссией, и 5 тезисов - в материалах российских и международных научных конференций. 1 статья принята в печать.

Объем и структура диссертации


© Научная электронная библиотека «Веда», 2003-2013.
info@lib.ua-ru.net